175979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3, 4-dihidro-pirrolo[1, 2-a] pirazin előállítására
3 175979 4 Jelen találmány célja olyan feltételek megválasztása az eljárásra, valamint a kiindulási anyagokra, melyek lehetővé teszik az új I képletű 3,4-dihidro-pirrdo[l,2-a]pirazin előállítását. A II általános képletű kiindulási anyagoknak etiléndiaminnal történő reakciója során keletkező termékek szennyezettségének csökkentése érdekében a reakciót 1 mól etiléndiaminra számított 0,5-2 mól víz jelenlétében folytatjuk le. Az új I általános képletű 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint - mint említettük - úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidro-furfurol-dialkilacetál illetve -dioxolán kis szénatomszámú alifás savas oldatát 100-150 °C hőmérsékleten etiléndiaminnal reagáltatjuk. Ennek során az etiléndiamin egyik amino-csoportja a 2,5-dialkoxi-tetrahidro-furán-rendszerrel reagál és így pirrol-rendszer képződik. Az etiléndiamin másik amino-csoportja a dialkilacetál- illetve a dioxalán-csoporttal reagál és így Schiff-bázis keletkezik. Az új i képletű 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin szintézise az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. A találmány szerinti folyamatban elméletileg 1 mól 2,5-dialkoxi-tetrahidrofurfurol-dialkilacetál illetve -dioxalán 1 mól etiléndiaminnal reagál. A reakció zavartalan lefolyása érdekében célszerű az etiléndiamint bizonyos feleslegben (0,2—0,5 mól) alkalmazni. A 3,4-dihidro-pirTolo[l,2-a]pirazin reakciója kis szénatomszámú alifás savban folytatható le. A legmegfelelőbbnek az ecetsav bizonyult. A kiindulási anyagok és a kis szénatomszámú alifás sav súlyaránya széles határok között (1:3 és 1 : 15 között és ezen túl) változtatható, az optimális súlyaránynak 1 :5 bizonyult. A reakciót lényegesen befolyásolja a kis mennyiségű víz [0,5-2 mól/1 mól etiléndiamin] jelenléte. Vízmentes körülmények között a reakció kevésbé könnyen megy végbe, számottevő a termék szennyezettsége, valamint a kiindulási II általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidro-furfurol-dialkilacetál illetve -dioxalán nem reagál teljes mértékben. Bár a reakciót 100-150°C hőmérsékleten folytatjuk le, nyilvánvaló, hogy a reakció a kémiai átalakulások alaptörvényei értelmében magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is végbemegy a reakciósebesség növekedésével vagy csökkenésével. A reakciókeverékből az új I képletű 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint a szokásos módon izoláljuk, azaz a savat ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot lúggal kezeljük és a reakció végtermékét szerves oldószerrel extraháljuk. Az oldószer lepárlása és a desztillálás után a végterméket színtelen, hígfolyós, aminokra emlékeztető szagú folyadék alakjában kapjuk. A kapott 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin színtelen, aminokra emlékeztető szagú folyadék, forráspontja 92—94 °C (8 Hgmm), np2 = 1,5945. A kapott anyag szerkezetét elemanalízissel, NMR-analízissel és tömegspektrográfiával bizonyítottuk. NMR-spektrum (tetrametilszilán sztandard) 3,80 ppm (szingulett, C3 és C4 négy protonja) 6,00-6,37 ppm (multiple« C7 és C8 két protonja) 6,60 ppm (multiple«, C6 protonja) 8,07 ppm (szingulett, C j protonja). Az integrálgörbe összesen nyolc protonnak felel meg és jellege a találmány szerinti vegyület képletét igazolja. Az anyag sajátosságait gázkromatográfiás eljárással mutatjuk ki, molekulasúlyát tömegspektrum segítségével határozzuk meg: m/e = 120. A kapott I képletű 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin fiziológiailag aktív vegyületek szintézisénél alkalmazható kiindulási anyagként. Az új I képletű 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazinnak kiindulási anyagként való alkalmazásával fennáll a lehetőség az oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin ipari méretekben történő gyártására. Emellett az új I képletű 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására szolgáló eljárás kivitelezése egyszerű, mivel kiindulási anyaga a II általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidro-furfurol-dialkilacetál illetve -dioxalán, melyek a könnyen hozzáférhető furfurolból állíthatók elő. 1. példa 20,6 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furfurol-dimetilacetál és 8,2 g 86%-os vizes etiléndiamin-oldat elegyéhez cseppenként 100 ml vízmentes ecetsavat adunk hűtés és keverés közben. A kapott reakcióelegyet 100-120 °C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. Az ecetsavat vákuumban lepároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a végterméket benzollal extraháljuk. A benzolt lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 9,9 g (82%) 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint kapunk, melynek forráspontja 92—94 °C (8 Hgmm), njj2 = 1,5945. Elemanalízis a következő összegképletre: C7H8N2: Számított: C = 69.95%, N = 23,31%, H =6,71%, Kapott: C =69,91%. N = 23,45%. H =6,70%, 2. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk azzal a különbséggel, hogy ecetsavas közeg helyett propionsavban dolgozunk, és 100-120 °C helyett 120—150 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Végtermékként 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint kapunk. Kitermelés 61%. 3. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furfurol-dimetilacetál helyett ekvivalens mennyiségű 2,5-dietoxi-tetrahidro-furfurol-dietilacetálból indulunk ki és így 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint kapunk végtermékként. Kitermelés 70%. 4. példa 5,1 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furfurol-dioxalán, 1,8 g 100%-os etiléndiamin és 0,3 g víz elegyéhez keverés és hűtés közben 25 ml vízmentes ecetsavat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2