175973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, szilárd kolinszalicilát tartalmú készítmények előállítására
9 175973 10 készült oldatát adjuk. Az elegyet 70 °C-ra melegítjük, a hőmérsékletet három óra hosszat ezen az értéken tartjuk, majd ezután 4,35 g kalciumiont adunk hozzá, amelyet kalciumhidroxidból vagy kalciumhidrogénkarbonátból nyerünk. Amikor az egész kalciumsó oldatba megy, az elegyet legalább tíz óra hosszat állni hagyjuk, majd a terméket vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A kapott kialakult fehér por kalcium-kolinszalicilát-karboximetilcellulóz, amely stabil és nem higroszkópos, analízisének eredménye jó egyezést mutat az elméleti értékekkel. 7. példa Ha 19 g alumínium-kolinszalicilát-karboximetilcellulózt, vagy magnézium-kolinszalicilát-karboximetilcellulózt, bizmut-kolinszalicilát-karboximetil cellulózt, vagy kalcium-kolinszalicilát-karboximetilcellulózt kloroformmal extrahálunk és az oldószert elpárologtatjuk, a maradék nem több 10 mg-nál. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a szalicilsav nem válik el a 3—6. példák szerint kapott megfelelő vegyülettől. A 3—6. példákban leírtak szerint készített kolinszalicilát-karboximetilcellulóz-fém vegyületből egy 10 g-os mintát elhelyezünk egy kitárázott petricsészébe, és befedés nélkül hagyjuk a levegőn állni. Ugyanennyi kristályos kolinszalicilátot, melynek olvadáspontja körülbelül 50 °C, és amelyet a 3 069 321 számú U. S. szabadalmi leírás szerint készítünk, egy másik petricsészébe helyezünk és szintén lefedés nélkül odatesszük a másik petricsésze mellé. Mindkét petricsészét megvizsgáljuk az első napon óránként, utána nyolc óránként. Mindegyik vizsgálatkor mindkét petricsészét megmérjük a vízfelvétel következtében előállott súlynövekedés meghatározása céljából, és értékeljük a szilárd anyagok fizikai állapotát is, vájjon bekövetkezett-e valamilyen változás. Egy órás levegőn való állás után a 3 069 321 számú U. S. szabadalmi leírás szerint készített kristályos kolinszalicilát vegyület elfolyósodik, míg a 3—6. példákban leírt módszer szerint készített új vegyületek eredeti szilárd állapotukban maradnak. Az elfolyósodott kolinszalicilát 1,963 g-os súlynövekedést mutat, amely csaknem 20%-os vízfelvételt jelez, míg az eljárásunk szerint keletkezett új vegyületek csak 67 mg-os súlynövekedést mutattak, ami azt jelzi, hogy gyakorlatilag nem higroszkóposak a vegyületek. Három napos levegőn való állás után az elfolyósodott kolinszalicilát vegyület körülbelül 40súly% (4,136 g) vizet abszorbeál, míg a találmány szerinti eljárással keletkezett új vegyületek 1%-nál kevesebb (331 mg) súlynövekedést mutatnak. Az új vegyületek folyásmentes por tulajdonsága az egész vizsgálati periódus alatt változatlan marad. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy különböző hatások adódnak össze, amelyek módosítják a kolinszalicilát levegőből való vízfelvételi képességét. Ismeretes, hogy hidrogénkötés jön létre a kolinszalicilát és a víz között, és az említett új vegyületek hatása az, hogy előnyösen blokkolják a hidrogénkötés helyét, Üy módon megelőzve a higroszkópos vegyület vízmolekula abszorpcióját. Egy szilárd kolinszalicilát készítményt, amely egyenlő mennyiségben tartalmaz kolinszalicilátot és magnéziumszalicilátot, egy kitárázott petricsészében lefedés nélkül kiteszünk a levegőre, majd az első napon óránként, később 8 óránként megvizsgáljuk. Három napos levegőn való állás után körülbelül 8,7% súlynövekedés következik be. Ha ezt a vizsgálatot megismételjük kolinszalicilát, magnéziumszalicilát és karboximetilcellulóz keverékével, három napos levegőn való állás után 4,2%-os súlynövekedés következik be. Minden vizsgálatban, amelyet a fentiekben leírt szilárd kolinszalicilát készítményekkel végeztünk, a folyásmentes por tulajdonsága 3 napos levegőn való tartózkodás után sem változott. 8. példa Az előbbi 1—7. példákban leírt módon készített szilárd kolinszalicilát készítmények azon képességét, hogy hogyan tartják meg szilárd állapotú tulajdonságaikat, az alábbi módon értékeltük. A megfelelő készítmény 2 g-os mintáit kitárázott petricsészében különböző nedvességtartalmú levegő hatásának tettük ki, maximálisan 97%-relatív nedvességtartalomig, 37 °C-os szabályozott hőmérsékleten. Meghatározott időnként a mintákat megvizsgáltuk és feljegyeztük a por fizikai állapotát. A kolinszalicilát olvadáspontja 49,3 °C, amelyet a 3 069 321 számú U. S. szabadalmi leírás szerint készítettünk, mindçgyik vizsgált relatív nedvességtartalomnál 2 percen belül elfolyósodott. A 3 759 980 számú U. S. szabadalmi leírás szerint készített magnézium kolinszalicilát 37 °C-on 60% relatív nedvességtartalomnál 32 óra után, 37 °C-on 80% relatív nedvességtartalomnál 20 óra után, és 37 °C-on 90% relatív nedvességtartalomnál 18 óra után folyósodott el. Az 1. példa eredményeként kapott magnézium-karboximetilcellulóz-kolinszalicilát 37 °C-on 90% relatív nedvességtartalom hatásának kitéve hét napig szilárd maradt, de 37 °C-on 97% relatív nedvességtartalomnál hét nap után elfolyósodott. A 6. példa leírása szerint kapott alumínium-karboximetilcellulóz-kolinszalicilát 37 °C-on, 80%-os és 90%-os relatív nedvességtartalom esetén hét nap után részlegesen szilárd maradt. A 6. példában leírtak szerint kapott kalcium-karboximetilcellulóz-kolinszalicilát 37°C-on 60%-os és ennél nagyobb relatív nedvességtartalom esetén hét nap után elfolyósodik. Az 1. példa eredményeként kapott kolinszalicilát és magnéziumszalicilát keverék 37 C-on 60%^os relatív nedvességtartalomnál 30 óra után, 37 °C-on 80% relatív nedvességtartalomnál 14 óra után, és 37 °C-on 90% relatív nedvességtartalomnál 20 óra után elfolyósodik. Az 1. példa szerint kapott magnéziumszalicilát, kolinszalicilát és karboximetilcellulóz keverék 37 °C-on 60% relatív nedvességtartalomnál 4 nap után, 37°C-on 80% relatív nedvességtartalomnál 3 nap után és 37 °C-on 90% relatív nedvességtartalomnál körülbelül 2,3 nap után folyósodik el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
