175965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás vegyületek dihalogén származékainak előállítására
23 175965 24 mennyiségben. A hatóanyagok napi adagja előnyösen körülbelül 0,2-20 mg/kg lehet, a testsúlyra számítva, az adott esetben legelőnyösebb adagolás azonban különböző tényezőktől, például a kezelendő személy vagy állat állapotától, korától, testsúlyától, a megbetegedés súlyosságától, a kezelendő személy vagy állat nemétől, táplálékától, a beadás időpontjától és módjától, az adott esetben alkalmazott vegyidet hatásosságától, a szervezet általi kiválasztás sebességétől és az esetleg alkalmazott gyógyszer-kombináció jellegétől is függ. A hatóanyagok alkalmazása elsősorban orális beadás útján történhet. Az (I) általános képlet fenti meghatározása körébe eső vegyületek mindegyike rendelkezik előnyös farmakológiai hatással, különösen előnyösek azonban gyógyszerkészítmények előállítására az alábbi példákban leírt (I) általános képletű vegyületek. A példákban „a szokásos módon történő feldolgozás” alatt a következő műveletek értendők: a kapott reakcióelegyhez vagy nyerstermékhez a szükséghez képest vizet adunk, valamely szerves oldószerrel, például benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a bepárlási maradékként kapott terméket kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik közelebbről, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa a) 23,2 g 4-acetil-2’,4’-difluor-bifenilt — amelyet 2,4-difluor-bifenilből állíthatunk elő, ecetsav-kloriddal alumínium-triklorid jelenlétében történő reagáltatás útján - és 11,1 ml bróm-ecetsav-etilésztert 75 ml benzol és 75 ml toluol elegyében oldunk. Az így kapott oldat egy részét (40ml-t) hozzáadjuk 7 g cinkporhoz, amelyet előzőleg 1%-os sósavval, majd vízzel, végül acetonnal mostunk, majd megszárítottuk. Az elegyet keverés és nitrogén bevezetése közben 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakció megindulása után hozzácsepegtetjük a fent említett oldat fennmaradt részét is, az elegyet egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a kapott, Z helyén 2’,4’-difluor-4-bifenilil-csoportot tartalmazó Z—C(CH3> (OZnBr)—CH2-COOC2H5 általános képletű alkoholát elbontása céljából 40 ml 20%-os kénsavat csepegtetünk a reakcióelegyhez. A szerves d dószeres fázist azután elkülönítjük és a szokásos módon feldolgozzuk. így 3-(2,,4’-difluor4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztert kapunk, amely 96-97 °C-on olvad. Hozam: 75-85%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő p -( 2,4 - diklór-fenoxi)-acetofenonból bróm-ecetsav-etilészterrel való reagáltatás útján a 3-(p-2,4-diklór-fenoxi-fenil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztert is. b) 10 g 3-(2’,4’-difluor4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztert 50 ml etanolban oldunk, 2 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután bepároljuk és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként 3-(2’,4’-difluor4- -bifenilil)-3-hídroxi-vajsavat kapunk, amely 121—123 C-on olvad. Hozam: 76—84%. A fentivel egyező módon állítjuk elő a fentebb leírt módon kapott 3-(p-2,4-diklór-fenoxi-fenil)-3- -hidroxi-vajsav-etilészter elszappanosítása útján a 3-(p-2,4-diklór-fenoxi-fenil)-3-hidroxi-vajsavat is, e vegyidet ciklohexilaminsója 173—174 °C-on olvad. c) 1 g 3-(2’,4’-difluor4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsavat 5 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 1 ml tömény sósavat adunk, az elegyet 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A reakcióelegyet azután a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-2-buténsav 193—195 °C-on olvad. Hozam: 82-90%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő hidroxisavból a 3-(p-2,4-diklór-fenoxi-fenil)-2-buténsavat, op.: 109-120 °C, a nátriumsó 275 °C-nál bomlik. d) 1 g 3-(2’,4-difluor-4-bifenilil>3-hidroxi-vajsav-etilésztert - vagy a megfelelő szabad hidroxisavat vagy 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-2-buténsavat - 2 ml 67%-os hidrogén-jodid és 4 ml ecetsav hozzáadásával 1 óra hosszat melegítünk 150 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet jégre öntjük, nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal színtelenítjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-vajsav 109—110°C-on olvad. Hozam: 75-85%. e) 3,2 g 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztert 40 ml ecetsavban oldunk, ezt az oldatot beleöntjük 9 g ón(II)-klorid-dihidrát 20 ml tömény sósavval készített oldatába, az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd nátrium-hidroxid-oldattal 2 pH-értékre tompítjuk, az oldatba az ón-szulfid kiválásának befejeződéséig hidrogén-szulfidot vezetünk, végül leszűrjük az oldatot és a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-vajsavat kapunk, amely 109-110 °C-on olvad. Hozam: 69-79%. 0 3,2 g 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilü)- 3-hidroxi-vajsav-etilésztert 10 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük és 1 ml tionil-kloridot adunk hozzá. Ezt az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 50 °C hőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A 3-(2’,4’-difluor4- -bifenilil)-3-klór-vajsav-etilészterből álló maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 100 mg platina-oxidot adunk hozzá és 25 °C hőmérsékleten, közönséges nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort azután kiszűrjük, a szűrlethez 0,4 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot vízben oldjuk és a szokásos módon feldolgozzuk, így termékként 3-(2’,4,-difluor4-bifenilil>vajsavat kapunk, amely 109-110 °C-on olvad. Hozam: 58-66%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
