175963. lajstromszámú szabadalom • Eljrás 3-[N'-(3-halogén-propil)-N'-metil-amino]-N,N,N-trimetil-1-promanaminium-halogenid biológiailag aktív polimerjei előállítására
7 175963 monomert és a vizet tartalmazó reakcióközeget oxigén kizárásával hevítjük, általában nitrogén vagy argon atmoszférában, 80—110°C közötti hőmérsékleten 6-60 órán át. A polimerizádós reakciót célszerűen 100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, az (I) általános képletű monomer 6—8 mólos vizes oldatában, 12—18 órás reakcióidővel nitrogén atmoszférában. A terméket ultraszűréssel különítjük el a sótól és a kis molekulasúlyú anyagoktól. Az 5%-os vizes oldat ultraszűrését UM 10 DiafWR' ultraszűrőkkel ellátott Amicon szűrőcellákkal végezzük, állandó térfogaton és 4 atm nyomáson. A tisztított polimert a visszatartott vizes oldattól csökkentett nyomáson legfeljebb 50 °C-ig történő bepárlással választjuk el. A terméket általában finom porrá őröljük, és foszforpentoxidon vákuumban szárítjuk. A (II) általános képletű polimerben jelenlevő ldór-végcsoportokat, a találmány szerint, három módszer valamelyikével átalakítjuk, és ilyen módon a (III) általános képletű polimert kapjuk. Ezeket az átalakításokat vizes oldatban és célszerűen szobahőmérsékleten, vagy még alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, hogy minimálisra csökkentsük a polimer részleges bomlását, amely lúgos reakcióközegben bekövetkezhet. Ha a 3-klór-propil-végcsoportot 3-trimetil-ammónium-propil-halogenid-végcsoporttá kívánjuk átalakítani, a (II) általános képletű polimert kis mennyiségű vízben oldjuk, és 8-24 órán át nagy feleslegben vett 6 M vizes trimetil-amin-oldattal kezeljük. A termék elkülönítésére a reakcióközej>et szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson és 30 °C alatti hőmérsékleten. A terméket porrá őrölhetjük és vákuumban száríthatjuk, vagy pedig az elkülönített polimer 5%-os vizes oldatát előzetes tisztításként ultraszűrésnek vethetjük alá, és a visszatartott oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolhatjuk. A (II) általános képletű polimer 3-klór-propil-végcsoportjának klór-csoportját naftiltio- vagy feniltio-csoportra cserélhetjük ki vizes oldatban. Ehhez a polimer vizes oldatát tionaftol, illetve tiofenol nátriumsójának legfeljebb kétszeres feleslegével kezeljük szobahőmérsékleten 12-48 órán át. Ezután a nátriummerkaptiddal egyenértékű mennyiségű savat adunk a reakcióelegyhez, és a reagálatlan ti olt szűréssel vagy extrakcióval eltávolítjuk. Az extrakciót alkalmas oldószerrel, például dietiléterrel vagy kloroformmal végezzük. A (III) általános képletű polimer vizes oldatát általában ultraszűréssel tisztítjuk, a visszatartott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot foszforpentoxidon vákuumban szárítjuk. Ha a (II) általános képletű polimerben a klór-végcsoportot hidrogénre kívánjuk kicserélni, a polimer és kétszeres ekvivalens mennyiségű bázis vizes oldatát nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezést a reakcióhoz számított mennyiségű hidrogéngáz felvételéig folytatjuk. Bázisként előnyösen káliumacetátot alkalmazunk, katalizátorként pedig célszerűen 5%-os palládium/szén katalizátort használunk. A reakcióidő általában 2 nap abban az esetben, ha 2,7 atm nyomáson ddgozunk. A terméket többnyire ultraszűréssel tisztítjuk, és a bázis jelenléte következtében az anionban fellépő változásokat olyan módon korrigáljuk, hogy az ultraszűrésnél visszatartott oldatot a megfelelő anionciklusban jelenlevő Dowex 1 X—2 anioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon vezetjük át. A terméket rendszerint a vizes oldat csökkentett nyomáson történő szárazra párlásával különítjük el. A fentebb ismertetett eljárásokkal előállított (II) és (III) általános képletű polimerek anionként általában halogenidet tartalmaznak. Halogenidtől eltérő aniont tartalmazó polimert olyan módon állíthatunk elő, hogy a (II) vagy (III) általános képletű, anionként halogenidet tartalmazó polimert vízben, alkoholban vagy tetszőleges arányú elegyükben oldjuk, és az oldatot akár szintetikus, akár pedig zeolit típusú anioncserélőbői álló ágyon vezetjük át, amikor is a halogenidion Ya anionra cserélődik ki. Az ioncserélő gyantát alkalmazó módszer lehet közvetlen, és ekkor a halogenid közvetlenül az Ya anionra cserélődik ki, azonban úgy is eljárhatunk, hogy a halogenidiont először OH' ionra cseréljük ki, amelyet vagy további ioncserével, vagy pedig egyszerű semlegesítéssel alakítunk Ya anionná. Ezen túlmenően vegyi ioncserélő módszereket is alkalmazhatunk abban az esetben, ha a fémhalogenid kevésbé oldódik, mint a hozzáadott, kissé oldódó, Ya aniont tartalmazó fémsó. A kivált fémhalogenidet szűréssel választjuk el a (II) vagy (III) általános képletű oldható polimertől. Ez utóbbi módszerre egyszerű példa a következő. Bromidiont tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű polimer oldatát feleslegben vett, frissen leválasztott ezüstkloriddal kezeljük. Amikor a halogenid-anioncsere teljes lesz, az ezüstklorid és az ezüstbromid keverékét szűréssel eltávolítjuk, és visszamarad a klorid-aniont tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű polimer oldata. Ügy is eljárhatunk, hogy az Ya helyében szulfátiont tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű polimert vízben oldódó kalcium- vagy báriumsó oldatával kezeljük. Ilyen módon a szulfátion például nitrátionra cserélhető ki, és például a báriumszulfát csapadékot eltávolítjuk. A leírás során Ya olyan aniont jelent, amely semlegesíti a kvatemerezett nitrogénatom töltését, és így egyértékű anion is lehet. Az Ya jelentése azonban nem korlátozódik egyértékű anionokra, hanem többértékű aniont is jelenthet, ahol egyetlen anion egynél több kvatemerezett nitrogénatom töltését semlegesíti. így Ya jelentheti szervetlen sav anionját, vagy pedig szerves sav anionját. Lehet például halogenid, így klorid, bromid vagy jedid, szulfát, biszulfát, foszfát, acetát, aszkorbinát, citrát, hidroxicitrát, karbonát, bikarbónát, nikotinát, gjicinát, szalicilát, vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható sav anionja. Különösen előnyösek a fiziológiailag aktív savak, így például a klofibrát és a halofenát anionjai: 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionát, illetve a 3-trifluor-metil-fenoxi-(4-klórfenil)-acetát. Ha fiziológiailag aktív vegyületek anionjait alkalmazzuk a kvaterner nitrogénatomokat tartalmazó polimer semlegesítésére, nyilvánvaló, hogy a töltéssel rendelkező nitrogénatomoknak csupán egy része semlegesíthető ilyen módon. A fiziológiailag aktív 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
