175894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner xantinil-alkil-nortropin-származékok előállítására
3 175894 4 1-3 szénatomszámú alifás szuiíonsavaK, mint metánszulfonsav, aromás szulfonsavak, különösen benzol- és naftalinszulfonsav, melyeket adott esetben metilcsoport szubsztituálhat, mint toluolszulfonsav, kámforszulfonsav és halogén-kámforszulfonsavak (bróm-kámforszulfonsav). A 3 505 337 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás IX általános képletű vegyületeket és ezek előállítási eljárását ismerteti, a képletben Rj jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy benzoilcsoport, emellett R3 nem jelenthet hidrogénatomot, ha R! jelentése ciklohexilcsoport és X jelentése valamely farmakológiailag elviselhető, egy vagy többértékű savanion anion-ekvivalense. Ezek a vegyületek görcsoldó hatásúak. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyszerhatásúak, illetve gyógyszeres kezelésre használhatók. Mindenekelőtt görcsoldó, főleg hörgőgörcsoldó hatást fejtenek ki, mint az az alábbi táblázatból kitűnik, összehasonlítva az atropinnal, ületve más ismert kvatemer atropinszármazékokkal, a találmány szerinti vegyületeknél például az ismert antikolinerg (bolygóidegbénító) anyagok nemkívánatos mellékhatásai (mint a polikarpinnal kiváltott nyálkiválasztás gátlása, pupillatágító hatás) lényegesen kisebbek. Táblázat A broncholitikus hatás vizsgálati eredményei Az alábbi példa szerinti ve gyűl et EDS o (mól/ml) 3. 1,16 • 10~9 4. 3,65 • IO’10 5. 7,7 • IO’10 7. 1,8 • IO’9 8. 1,8 • 10'8 9. 2,35 • IO“10 10. OO o © 1 11. 3 • 10-10 12. 8,4 • IO'11 A vizsgálatokat a J. W. Constantine szerinti kísérleti berendezésben [J. Pharm. Pharmacol., 17, 384, (1965)] végeztük tengerimalacok izolált légcsövén. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő hogy a) valamely II általános képletű Z’—Y vegyületet egy III általános képletű atropin-származékkal reagáltatunk, mely képletekben Z’ T-alk-csoportot és Z R-csoportot, vagy Z’ R csoportot és Z T-alk-csoportot. -jelent, és Y - mely Ae szűkebb körét jelenti — halogénatomot vagy ArS02 O-arilszulfonsavcsoportot jelent, ahol Ar arilcsoportot jelent, emellett T, alk és R jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely más Ae aniont tartalmazó savval, illetve ennek egy sójával reagáltatjuk vagy b) valamely I általános képletű vegyületet — ahol T, alk, R jelentése a fenti és Ae bromid-, jodidvagy hidroxilaniont jelent — más A aniont tartalmazó savval vagy az ilyen sav fémsójával kezelünk, és savként az előbbiekben megadott savak jönnek tekintetbe. Az a) eljárást általában oldó- vagy szuszpendálószerben, mint ketonokban (aceton, metil-etil-keton), alkoholokban, például kisszénatomszámú alifás alkoholokban, mint metanolban, etanolban, propanolban, szerves nitrovegyületekben, mint nitro-metánban, nitro-benzolban, vagy más, szokásos szerben, mint dioxánban, acetonítrilben stb., 0—150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 3-80 °C között hajtjuk végre. Halogénatomként általában klór, bróm vagy jód, különösen bróm vagy jód jön tekintetbe. A reakcióidő néhány óra és néhány hét között ingadozhat. Gyakran előnyös a II általános képletű vegyületet használat előtt frissen előállítani, különösen akkor, ha a II általános képletben Hal jódatomot jelent. Ilyen esetekben a II általános képletű vegyületet előzetes izolálás nélkül, abban a reakcióelegyben alkalmazzuk, amelyben a vegyületet létrehoztuk. Olyan II általános képletű vegyületeket használva, melyekben Z’ R-csoportot jelent, ajánlatos zárt rendszerben dolgozni, ha a II általános képletű vegyületek forráspontja nagyon alacsony. Olyan II általános képletű vegyületeknél, ahol Y jelentése ArS02 O-csoport, Ar aromás csoportot, mint például adott esetben egy vagy több kisszénatomszámú alkilcsoporttal (előnyösen metilcsoporttal) szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent (pél dául p-t ol uolszulfonsav-alkil -ész ter ek ). Az I általános képletű termékek Aö anionjának kicserélését oldó- vagy szuszpendálószerben, mint alifás alkoholokban, vízben, alifás ketonokban (például acetonban) 0°Césl00oC- közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az I általános képletű termékeket a kívánt A® aniont szolgáltató savakkal, vagy e savak fémsóival reagáltatjuk. Fémsókként például ezüstsók, higanysók vagy aíkálifémsók is tekintetbe jönnek. A szabad savak helyett a megfelelő Ae anionokkal preparált ioncserélők is használhatók (lásd Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 1/1. kötet, 521. oldal, II. kötet 880 oldal). A találmány szerinti vegyületeket általában racemátok alakjában kapjuk meg, de sztereoizomer illetve optikailag aktív formában is jelen lehetnek. Az adott esetben képződő diasztereoizomer-elegyek például szokásos módon, különösen átkristályosítással választhatók szét. Optikailag aktív termékek aktív kiindulóanyagok használata esetén, vagy optikailag aktív savak, mint például borkősav, dibenzoil-borkősav, kámforszulfonsav sóinak racemáthasí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
