175882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek hidrolízisére
MAGTAB NÉPKÜZTARSASAG À SZABADALMI LEÍRÁS 175882 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1976. VIII. 18. (BE-1266) C 07 D 498/04 Nagy-britanniai elsőbbsége: 1975. VIII. 20. (34518/75) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. V. 28. Megjelent: 1981. III. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Harbridge John Barry, Coulsdon, Surrey, Howarth Thomas Trefor, Ewhurst, Beecham Group Limited, Brentford, Surrey .vegyészek, Nagy-Britannia Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás klavulánsav-észterek hidrolízisére 1 A találmány tárgya új eljárás Ha képletű lényegében tiszta, szilárd klavulánsav-nátrium- és -káliumsók [l-oxa-detia-2-(2-hidroxi-l-etenil)-penam-3- -karbonsav-nátrium- és -káliumsók, illetve 3-(0-hidroxietilidén)-7-oxo-4-oxa-l- azabiciklo[3,2,0]heptán- 5 -2-karbonsav-nátrium- és -káliumsók] előállítására — ahol a képletben R’jelentése nátrium- vagy káliumatom -, oly módon, hogy valamely II általános képletű stabilis klavulánsav-észtert - ahol R jelentése (1—4 10 szénatomos)-alkil-csoport vagy pivaloiloxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport — 0,9—1,05 ekvivalensnyi nátrium- vagy kálium-bázist, előnyösen nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot, nátriumkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot 15 vagy káliumkarbonátot tartalmazó vizes oldatban hidrolizálunk, majd vákuumban elpárologtatva az oldószert izoláljuk a végterméket. A 827 926 számú belga szabadalmi leírás többek 20 között ismerteti az I képletű klavulánsavat és e vegyületek sóit, amelyeket jó kitermeléssel kapnak a benzil- vagy egyéb hasonló észterekből katalitikus hidrogénezéssel. 25 Azt találtuk, hogy a klavulánsav nátrium- vagy káliumsőit előállíthatjuk a megfelelő észterekből hidrolízis segítségével. Ez az eljárás sokkal előnyösebb, mint a katalitikus hidrogérezés, és ezen kívül mellőzni lehet a drága katalizátorok alkalmatosát. 30 2 A „lényegében tiszta" kifejezésen azt értjük, hogy a termék legalább 60%-ig, sőt többnyire 80“%*ig, előnyösen legalább 90%-ig tiszta. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott „vizes közeg” alatt vizet és egy vagy több inert, vízzel keveredő, a hidrolizálandó észtert oldó szerves oldószer és víz elegyét értjük. Ilyen keverék-oldószer-rendszerekhez alkalmas szerves oldószerek például a metanol, etanol, tetrahídrofurán, dimetilszulfoxid. Ezek az oldószerek a teljes oldószer-rendszer-térfogatnak csak mintegy 50%-át teszik ki, általában nem haladják meg a 20%-ot, előnyösen a 10%-ot sem. Általában 1 ekvivalensnyi hidrolizálandó észterre 0,8-1,2, rendszerint 0,9-1,05 ekvivalensnyi bázist alkalmazunk. A hidrolízishez alkalmazott bázisok a következők lehetnek: nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, vagy e vegyületek bármely kémiai ekvivalense. A hidrolízis során az alkalmazott bázist előnyösen fokozatosan, kis mennyiségben adagoljuk úgy, hogy a reakcióelegyben sohase legyen a bázis nagy fölöslegben. Legcélszerűbben úgy járunk el. hogy a bázist olyan sebességgel adagoljuk, hogy a reakcíóelegy pH-ja 7-11 között, előnyösen 8,5-9,5 kozott, például mintegy 9 legyen. A hidrolízist végezhetjük bármilyen nem-extrém hőmérsékleten, például valamelyest alacsonyabb hő-175882
