175881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-1,2-benziotiazol-származékok előállítására
9 175881 10 vábbi példák találhatók a savakra a Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10, 224—225. oldalon [Birkhäuser-Verlag, Basel és Stuttgart, (1966)]. A savaddíciós sókat általában ismert módon a szabad bázis vagy a bázis szerves oldószeres oldatának és a megfelelő savnak vagy a sav szerves oldószeres oldatának re agái tatásával állítjuk elő, ilyen szerves oldószer például egy kevés szénatomos alkohol, például a metanol, etanol vagy propanol, vagy egy kevés szénatomos keton, például aceton, metiletilketon vagy metilizobutilketon vagy egy éter, például a dietiléter, a tetrahidrofurán vagy a dioxán. A kristályok jobb kiválásához a felsorolt oldószerek elegyei is használhatók. Ezenkívül az I általános képletű aminopropanol-származékok savaddíciós vegyületeinek gyógyszerekhez alkalmas vizes oldatai úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű szabad bázisokat savak vizes oldatában oldjuk fel. A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, és így szív és vérkeringési betegségek kezelésére és e betegségek megelőzésére alkalmasak. (3-Szimpatolitikus hatásuk következtében különösen alkalmasak szívkoszorúérbetegségek, szívritmuszavarok és magas vérnyomás gyógyítására. Az alábbi táblázatban a (3-szimpatolitikus hatást a propranolollal, az ismert (3-szimpatolitikus-szerrel összehasonlítva, patkányon vizsgáltuk. A vizsgálati módszerek az alábbiak voltak: 1. ßt -szimpatolitikus hatás Az izoproterenol (0,1 jug/kg, i.v.) gerincben érzéstelenített patkányoknál (törzs: Sprague— Dawley, Mus rattus, súlyuk 230—280 g) a szívfrekvenciát átlagosan 45%-kal növeli. A (3-szimpatolitikus szerek gátolják a tachikardiát. A vizsgált vegyület intravénás beadása előtt és 5 perccel utána adtuk be az izoproterenolt. A vizsgált vegyületből beadott adag (mg/kg) logaritmusa és az izoproterenollal kiváltott tachikardia gátlásának (%) logaritmusa között lineáris összefüggés van. Az összefüggésből határoztuk meg, mint ED 50%-os értéket, azokat az adagokat, amelyek az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkentik. 2. ß2 -szimpatolitikus hatás 230-280 g-os, uretánnal narkotizált (1,78 g/kg, intraperitoneálisan) patkányon vizsgáltuk a (3-szimpatolitikus szemek az izoproterenollal előidézett vérnyomáscsökkenésre gyakorolt gátló hatását. Az izoproterenol (0,215 jug/kg, i.v.) átlagosan 30%-kal csökkenti a nyaki verőérben (A. carotis) a közepes nyomást. A (3-szimpatolitikus szerek gátolják ezt a hatást. A vizsgált vegyületből alkalmazott adagok és az izoproterenollal kiváltott vérnyomáscsökkenés gátlásának logaritmusa lineáris összefüggésben vannak, ezekből az adatokból határoztuk meg, mint ED 50%-os értéket, azt az adatot, amely az izoproterenollal előidézett vémyomáscsökkenést 50%-kal gátolják. 3. Akut toxicitás Az akut toxicitást anyagonként 10 vagy 20 db, 20—26 g-os nőstény Swiss-egérből álló csoporton vizsgáltuk, a vizsgált vegyület intraperitoneális beadásával. Számítás alapján (probit-elemzés) az az adag felel meg az LD 50 értéknek, amelynek beadásától az állatok 50%-a 24 órán belül kimúlt. Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületeknek a gyógyszeres kezelés szempontjából fontos ß, -szimpatolitikus hatása 2,5-ször, illetve 8-szor erősebb (29., illetve 14. példa), mint a propranolol összehasonlító szer hatása. Ezenkívül a vizsgált vegyületeknek a propranololhoz viszonyítva jobb a kardioszelektivitása, vagyis a gyógyszeres kezelés kívánt hatása a kardiális ßi -receptorokra kisebb adagoknál jelentkezik, mint a ß2 -receptorok befolyásolása a véredényeknél. A gátló hatás eléréséhez propranololból mindkét esetben körülbelül azonos adag szükséges. A vizsgált vegyület a szívben a ^-receptorokat 2-11-szer kisebb adagban (1., illetve 35. példa) blokkolja, mint a (í2-receptorokat. A halálos adag (LD 50) és a ^-receptort blokkoló adag (ED 50%) hányadosa, a terápiás szélesség, 3-11-szer nagyobb (35., illetve 2. példa), mint a propranolol esetében. A találmány felöleli azoknak a gyógykezelésre alkalmas szereknek vagy készítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokká, a kívánt ákámazási célnak megfelelően, ákámas adagban, ismert módon előállíthatok. A készítmények előnyösen perorálisan adhatók be. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók vagy a késleltetett hatást biztosító készítmények. A perorális ákámazási mód előnyös. Természetesen parenterális készítmények, így például injekcióoldatok is készíthetők. Ezenkívül megemlíthetjük a kúpkészítményeket is. Alkámas tabletták állíthatók elő például, ha a hatóanyagot ismert segédanyagokká, például iners hígítószerekkel, így dextrózzá, cukorrá, szorbittá, mannittá, polivinilpirrolidonná, káciumkarbonáttá, káciumfoszfáttá vagy tejcukorrá, szétesést elősegítő anyagokká, például kukoricakeményítővel vagy áginsawá, kötőanyagokká, így például keményítővel vagy zselatinná, csúsztatóanyagokká, például magnéziumsztearáttá vagy tákummá és/vagy késleltető hatást növelő szerrel, például karboximetilénnel, karboximetilcellulózzá, cellulózacetátftááttá vagy polivinilacetáttá összekeveijük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Fentieknek megfelelően drazsék álíthatók elő, ha a tablettákká anáóg módon előálított drazsémagokat a szokásos drazsébevonószerekkel bevonjuk, például kdlidonná vagy sellakká, arabmézgává, tákummá, titándioxiddá vagy cukorrá. A drazséburok több rétegből is állhat, ezekhez a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
