175846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására
11 175846 12 A 8. példa szerint az 5-metil-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxiddal analóg módon a 6-metil-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot nátriumhidroxiddal és klórecetsav-metilészterrel reagáltatva, 6-metil-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Metanolból átkristályosítva olvadáspontja 139°. Az ezután toluol és terc-butanol elegyében nátriummetiláttal végrehajtott átrendeződési reakció 4-hidroxi-7-metil-2H-l,2-benzizotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot szolgáltat. Ezt a terméket a metiljodiddal reagáltatva, 2,7-dimetil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 183°. 10. példa 4- Hidroxi-6-metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazol)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxam id-1,1 -dioxid 5,2 g (0,017 mól) 4-hidroxi-6-metoxi-2-metil-2H-l,2- -benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 2,2 g (0,019 mól) 2-amino-5-metil-tiazolt 200 ml xilolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A lehűlés után kivált kristályokat szűréssel elválasztva és tetrahidrofuránból átkristályosítva, 5,8 g (89%) 4-hidroxi-6- -metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 260°. lH-mágneses rezonancia spektrum (CDCI3+TFA): 8=7,95 (d, 1, J=4 Hz, 8—H); 7,62 (d, 1, J = 1,5 Hz, 5—H); 7,45 (d, 1, J = 1 Hz, 4'—H); 7,35 (dd, 1, J=4 Hz és J'=l, 5 Hz, 6—H); 4,00 (s, 3, —OCH3); 2,95 (s, 3, ^>N—CH3) és 2,55 (d, 3, J=1 Hz, 5'—CH3). A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: 5- Metoxi-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot az 5--metil-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxiddal analóg módon (lásd a 8. példát) nátriumhidroxiddal és klórecetsav-metilészterrel reagáltatva, 5-metoxi-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxid keletkezik. Az ezután toluol és terc-butanol elegyében nátriummetiláttal végrehajtott átrendeződési reakcióban 4-hidroxi-6- metoxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1-díoxidot kapunk. Etilacetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 183°. Ezt a terméket metiljodiddal metilezve, 4-hidroxi-6-metoxi-2-metiI-2H-l,2- -benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 164°. 11. példa 6- Klór-4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 5,0 g (16,5 mmól) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2- -benzot iazin-3-karbonsav-metilészter-1,1 -dioxidot és 2,1 g (18,5 mmól) 2-amino-5-metil-tiazolt 300 ml vízmentes xilolban 24 óra hosszat 4-Á-molekulaszűrőt tartalmazó Soxhlet készülékben visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverék lehűlése után kikristályosodott nyers terméket szűréssel elválasztva és dioxánból átkristályosítva, 4,9 g (77%) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 285° (bomlik). lH-magmágneses rezonancia spektrum ([DJ-DMSO): 8 = 8,05 és 7,9 (m, 3, 5...H, 7 TI és 8 II); 7,36 (d 1,) J=1 Hz, 4—H); 2,95 (s, 3,^>N—CH3); 2,35 (d, 3, J=1 Hz, 5'—CH3) és 2 kicserélhető proton. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: Az 5-klór-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidból és nátriumhidroxidbólelőállítátott 43,6 g (0,18 mól) 5-klór-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-nátriumsót 35 ml (0,21 mól) klórecetsav-metilészterrel együtt 100 ml dimetilszulfoxidban 3 óra hosszat 120°-on melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után 80 ml dimetilszulfoxidot vákuumdesztilláció segítségével eltávolítunk. A maradékhoz keverés közben 100 g nátriumacetátot tartalmazó 700 ml vizet adunk. A kivált csapadákot szűréssel elválasztva, mosva és szárítva, 31,1 g (60%) 5-klór-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 118°. Az így kapott vegyületnek 24,5 g-ját (84,5 mmól) 13.5 g 253 mmól) nátriummetiláttal együtt 190 ml vízmentes toluolhoz adjuk, 17 ml vízmentes terc-butanolt adunk hozzá, és 45 percig 80°-on melegítjük. A lehűlt reakciókeveréket keverés közben jeges vízbe öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és a keletkezett fehér csapadákot szűréssel elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk és szárítjuk, mire 14.6 g (60%) 6-klór-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 221° (bomlik). 14,5 g (50 mmól) 6-klór-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot 21,3 g (150 mmól) metiljodiddal és 50 ml n nátriumhidroxiddal együtt 165 ml metanolban reagáltatunk, mire 12,35 g (81%) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 201°. 12. példa 7-Fluor-4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H--1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 0,29 g (1 mmól) 7-fluor-4-hidroxí-2-metiI-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 0,125 g (1,1 mmól) 2-amino-5-metiI-tiazolt 50 ml xilolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot xilol és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,21 g (57%) 7-fluor-4-hidroxi-2-metil-N-(5- -met il-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 233°. Oldószerként benzolt használva, 30 óra hosszat tartó melegítés után ugyanilyen kitermelést érünk el. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: A 6-fluor-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot az 5- -klór-benzizotiazol-3(2H)-l,l-dioxiddal analóg módon (lásd all. példát) nátriumhidroxiddal és klórecetsavmetilészterrel reagáltatva, 6-fluor-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Izopropanol és petroléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 86°. Ezt a terméket ezután nátriummetiláttal átrendeződési reakcióban reagáltatva 7-fluor-4-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
