175839. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás orto-amino-butirofenon-számazékok és sóik előállítására
175839 4 aminnal hozzuk reakcióba, majd a kapott (IIA) általános képletű vegyületet redukáljuk ; vagy a2) valamely (IIIA) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése halogénatom és R és W jelentése a fent megadott) valamely H—Z általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk (mely képletben Z jelentése a fent megadott), majd a kapott (IIA) általános képletű vegyületet redukáljuk ; vagy a3) valamely (IIA) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R, W és Z jelentése a fent megadott); majd kívánt esetben egy kapott, W helyén etiléndioxicsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, majd kívánt esetben egy kapott (IA) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. A (II) általános képletű y-(szekunder amino)-o-nitro-butirofenon-származékok és (II') általános képletű ketáljaik új vegyületek és előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű y-halogén-o-nitro-butirofenon-származékot (ahol X jelentése halogénatom pl. klór- vagy brómatom és R a fenti jelentésű) vagy ketálját valamely H—Z általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk (ahol Z a fenti jelentésű), majd egy kapott ketált kívánt esetben hidrolizálunk. A (III) általános képletű y-halogén-o-nitro-butirofenon-származékok és ketáljaik ugyancsak új vegyületek és előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű o-nitro-benzoesav-származékot (ahol Q jelentése halogénatom pl. klór- vagy brómatom és R a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű a-alkanoil-y-butirolaktonnal reagáltatunk (ahol R2 jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport pl. metil-, etil-, propil-csoport) — ekkor a megfelelő (VI) általános képletű a-(o-nitro-benzoil)-y-butirolakton-származékot (ahol R a fenti jelentésű) és/vagy a megfelelő (VII) általános képletű (x-alkanoil-a-(o-nitro-benzoil)-y-butirolakton-származékot (ahol R és R5 a fenti jelentésű) kapjuk-, (VII) általános képletű a,a-diacil-y-butirolakton-származékok keletkezése esetén ezt a vegyületet dezacilezéssel a megfelelő (VI) általános képletű a-acil-y-butirolakton-származékká alakítjuk, majd a kapott terméket egy H—X általános képletű hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk (ahol X a fenti jelentésű), majd a kapott (III) általános képletű y-halogén-o-nitro-butirofenon-származékot kívánt esetben a megfelelő ketállá alakítjuk. A fenti reakciókat az A-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben R, X, Z, Y, R5 és Q a fenti jelentésű. A (III) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását a B-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben W jelentése oxigénatom vagy etiléndioxi-csoport és R, X és Z jelentése a fent megadott. Ismeretes, hogy y-halogén-o-nitro-butirofenon-származékok a megfelelő y-halogén-butirofenon-származékok nitrálásával állíthatók elő (3.562.277 sz. USA-beli szabadalmi leírás). A reakciót a C-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben X'jelentése halogénatom, R6—R9 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport mimellett R6—R9 közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel vagy két szomszédos R6—R9 csoport együtt metiléndioxi-csoportot képez. A fenti nitrálásnak a (III) általános képletű y-halogén-o-nitro-butirofenon-származékokra történő adaptálása nyilvánvalóan ' 3 kedvezőtlen, mivel fő reakciótermékként a nem-kívánt m-nitro-vegyület képződik (943.739 sz. brit. szabadalmi leírás). Eljárásunk előnye, hogy az ismert módszerekhez viszonyítva lényegesen jobb kitermeléssel és kevesebb reakciólépésben teszi hozzáférhetővé az (IA) általános képletű végtermékeket. így a y-(4-oxo-l-fenil-1,3,8- -triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-2-amino-4-fluor-butirofenon a találmányunk tárgyát képező eljárással (2-nitro-4- -fluor-toluolból kiindulva) 8 lépésben 34%-os összkitermeléssel állítható elő. Ezzel szemben e vegyület az 1.364.354 számú nagybritanniai szabadalmi leírás szerint az indol-gyűrű oxidativ felhasításával 15 lépésben mindössze 0,4%-os kitermeléssel állítható elő. Eljárásunk előnye tehát a lényegesen magasabb kitermelés, egyszerűbb végrehajthatóság, illetve kevesebb reakciólépés. A jelen találmány értelmében teljesen eltérő utat találtunk a (III) általános képletű y-halogén-o-nitro-butirofenon-származékok előállítására. Az eljárást a (IV) általános képletű o-nitro-benzoesav-származékokból és az (V) általános képletű oc-alkanoil-y-butirolakton-származékokból kiindulva a (VI) általános képletű oc-(o-nitro-benzoil)-y-butirolakton közbenső termékeken keresztül végezzük el. Az egyes lépéseknél alkalmazandó reakciókörülményeket az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1. lépés (VI) általános képletű a-(o-nitro-benzoil)-y-butirolakton-származékok előállítása A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját általában iners oldószerben bázis jelenlétében végezzük el. Bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátokat (pl. nátrium-, kálium- vagy magnéziumalkoholátokat), alkálifémhidrideket (pl. nátrium-, kálium- vagy lítiumhidridet), alkálifémamidokat (pl. nátrium-, káliumamidot, lítiumdialkilamidokat), trifenilmetán alkálifémsóit, szerves lítium-vegyületeket (pl. n-butil-lítiumot, fenil-lítiumot), alkálifém-metil-szulfinil-karbaniont stb. alkalmazhatunk. Iners szerves oldószerként étereket (pl. dietilétert, 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt) aprotikus poláros oldószereket (pl. dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilénfoszforamidot stb.) alkalmazhatunk. Bár a reakciónál számos bázis-oldószer kombinációt alkalmazhatunk, előnyösen magnéziumalkoholátot (pl. magnéziummetilátot, magnéziumetilátot) vagy alkálifémhidridet (pl. nátriumhidridet) használhatunk iners szerves oldószerben (pl. valamely éterben vagy aromás szénhidrogénben). Előnyösen alkalmazhatunk Q helyén klóratomot, brómatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket. (V) általános képletű vegyületként előnyösen a kereskedelmi forgalomban levő a-acetil-y-butirolaktont alkalmazhatjuk. A reakció gyakorlati végrehajtása során az (V) általános képletű a-alkanoil-y-butirolaktont előnyösen előbb bázissal reagáltatjuk, majd a képződő karbaniont vagy enol-aniont a (IV) általános képletű o-nitro-benzoesav-származékkal hozzuk reakcióba. A (IV) és (V) általános képletű vegyület mólaránya általában 0,2—2:1. 5 10 15 20 25 30 35 40 Í45 50 55 60 65 2
