175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
3 175793 4 9,2'-diacetil-SF-837 és 9-monoacil-SF-837 vegyületeknek a kellemetlen keserű ízétől, és amelyek egyúttal nagyobb vagy legalábbis ugyanolyan nagy antibiotikus hatásosságot mutatnak, mint az eredeti SF-837 antibiotikum. Különösen olyan új 9,3",4"-trialkanoiI-SF- 5 -837-M( vegyületeket állítunk elő a találmány szerinti eljárással, amelyet különösen előnyös mértékben mutatják a fentebb említett gyógyászati illetőleg gyógyszerészeti tulajdonságokat. Tanulmányoztuk az SF-837 antibiotikum három hid- 10 roxilcsoportjának vagyis a 9-, 2'-és 3"-helyzetű hidroxilcsoportnak, valamint az SF-837-M, vegyület 4 "-helyzetű hidroxilcsoportjának a reakcióképességét az acilezési reakciók szempontjából. Azt találtuk, hogy az SF-837 vegyület 9- és 2'-heIyzetű hidroxilcsoportja 15 könnyen acilezhető, ha az SF-837 vegyületet valamely alkánsav anhidridjével reagáltatjuk szobahőmérsékleten, az SF-837-M, vegyület 4"-heIyzetű hidroxilcsoportja pedig szintén acilezhető valamely alkánsav anhidridjével szobahőmérsékleten történő reagáltatás útján. Most 20 meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az SF-837 vegyületet vagy valamely 4"-alkanoil-SF-837-M, vegyületet (tehát az SF-837 antibiotikum valamely 4"-alkanoil-4"-depropionil-származékát) valamely 2—5 szénatomos alkánsavanhidrid feleslegével reagáltatjuk 50 °C 25 és 120 °C közötti hőmérsékleten, valamely szerves bázis, például piridin, pikolin vagy trietil-amin jelenlétében, akkor a vegyület 9- és 2'-helyzetű hidroxilcsoportjai acileződnek az említett alkánsavanhidriddel, az SF-837 Mj vegyület 4"-alkanoil-származékának a 4"-alkanoil- 30 csoportja pedig a 4'-helyzetbőI a 3 "-helyzetbe helyeződik át és ugyanakkor a 4"-helyzetben a vegyület ugyancsak acileződik az alkalmazott alkánsavanhidriddel, így tehát az SF-837 vegyületből a megfelelő 9,2',4"-trialkanoil-3'-propionil-SF-837-M, vegyület keletkezik, vagy 35 a 4'-alkanoil-SF-837-Mj vegyületből a megfelelő 9,2',3",4'-tetraalkanoil-SF-837-M, vegyületet kapjuk. Azt találtuk továbbá, hogy az így előállított 9,2',4'-trialkanoil-3'-propionil-SF-837-M, illetőleg 9,2',3',4'-tetraalkanoil-SF-837-M, vegyületek tovább acilezhe- 40 tők, ha 50—120 °C hőmérsékleten huzamosabb ideig (vagy még magasabb, 110—120 °C hőmérsékleten) valamely alkánsavanhidriddel illetőleg az előző reakció során alkalmazott alkánsavanhidrid további mennyiségével reagáltatjuk őket; így még az SF-837 vegyület illető- 45 leg SF-837-M, vegyület 18-helyzetű aldehidcsoportja is acileződik az említett alkánsavanhidriddel és így a megfelelő 9,18,2',4'-tetraalkanoil-3"-propionil-SF-837-Mj illetőleg 9,18,2',3",4'-pentaalkanoil-SF-837-M] vegyülethez jutunk. 50 Ezen túlmenően felismertük azt is, hogy a 9,2',4'-trialkanoil-3"-propionil-SF-837-M1 és 9,2',3",4'-tetraalkanoil-SF-837-M, vegyületek átalakíthatok a megfelelő 9,4"-dialkanoil-3"-propionil-SF-837-M] illetőleg 9,3".4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületekké, ha vizes 55 acetonban részleges és szelektív hidrolízisnek vetjük alá őket; lefolytatható az ilyen részleges szelektív hidrolízis valamely vizes alkanolban, például 1—4 szénatomos alkanol, mint metanol, etanol, propanol vagy butanol és víz elegyében; az elegynek oly mennyiségű vizet 60 kell tartalmaznia, amennyi elegendő a 2'-alkanoil-csoport preferenciális eltávolítására. A 9,18,2',4"-tetraalkanoil-3"-propionil-SF-837-M1 és 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M1 vegyületek átalakíthatok továbbá a megfelelő 9,4"-dialkanoil-3"- 65-propionil-SF-837-M| illetőleg 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületekké. ha a fent leírthoz hasonló módon részleges és szelektív hidrolízisnek vetjük alá őket, a 2'- és 18-helyzetű alkanoil-csoportok preferenciális eltávolítása céljából. A leírt módon az SF-837 antibiotikum alábbi új acilszármazékait (észtereit) állítottuk elő szintetikus úton : 9.4"-diacetil-3 "-propionil-SF-837-Mj, 9,3"-diacetil-4"-propionil-SF-837-Mi, 9-propionil-4 "-acetiI-3 "-propionil-SF-837-M j, 9.3".4'-tripropionil-SF-837-M,, 9-acetil-4"-izobutiI-3"-propionil-SF-837-Mj, 9-acetiI-3'.4"-dipropionil-SF-837-M,, 9-acetil-4"-izovaleril-3"-propionil-SF-837-M]. Azt találtuk, hogy ezek az új 9,3",4'-trialkanoil-SF-837-M, vegyületek orális beadás esetén gyakorlatilag egyáltalán nem mutatnak keserű ízt, antibakteriális hatásuk pedig még nagyobb, mint az eredeti SF-837 antibiotikumoké; emellett egérnek orális úton történő beadás esetén számottevően kisebb akut toxikusságot mutatnak, mint az SF-837 antibiotikum. A találmány értelmében tehát elsősorban az alábbi új, előnyös antibakteriális hatású vegyületeket állítjuk elő: a (II) általános képletű 9,3",4'-trialkanoil-SF-837-M1 vegyületek, ahol R, és R4 acetil- vagy propionil-csoportot, R3 pedig acetil-, propionil-, n-butiril-, izobutirilvagy izovaleril-csoportot képvisel; a (IF) általános képletű 9,3",4'-trialkanoil-SF-837-Mj vegyületek, ahol R5 acetil- vagy propionil-csoportot, R6 acetil-, propionil-, izobutiril- vagy izovaleril-csoportot, R7 acetil- vagy propionil-csoportot képvisel ; ha azonban Rj helyén acetil-csoport áll, akkor R6 acetil- vagy propionil-csoportot, ha R5 és R7 helyén egyaránt acetil-csoport áll, akkor R6 propionil-csoportot, ha R5 helyén acetil- és R7 helyén propionil-csoport áll, akkor R6 acetil-, propionil-, izobutiril- vagy izovaleril-csoportot, ha pedig Rs helyén propionil-csoport áll, akkor R6 acetil- vagy propionil-, R7 pedig propionil-csoportot képvisel. A (II) illetőleg (II') általános képletű vegyületek jellemző képviselőit az alábbiakban ismertetjük. 1. 9,4"-Diacetil-3 "-propionil-SF-837-M j ; ez oly (II) általános képletű vegyület, amely R! és R3 helyén acetil. R4 helyén pedig propionil-csoportot tartalmaz. A vegyület lényegileg egyáltalán nem mutat keserű ízt ; színtelen kristályos anyag, amely bomlás közben 228—230 °C hőmérsékleten olvad; [a]22 —60,0° (c=l, kloroformban). Ez a vegyület 9,4"-diacetil-3'-propionil-4"-depropionil-SF-837 vegyületnek is nevezhető. 2. A 9.3"-diacetil-4"-propionil-SF-837-M, vegyület oly (II) általános képletű vegyület, amely Rí és R4 helyén egyaránt acetil-, R3 helyén pedig propionil-csoportot tartalmaz. Ennek a vegyületnek gyakorlatilag semmi keserű íze nincs; a vegyület színtelen kristályos termék, amely bomlás közben 198—203 °C-on olvad. Ez a vegyület 9,3"-diacetil-SF-837 vegyületnek is nevezhető. 3. A 9-acetil-4"-izobutiril-3'-propionil-SF-837-Mj oly (II) általános képletű vegyület, amely Rj helyén acetil-, R3 helyén izobutiril- és R4 helyén propionil-csoportot tartalmaz. Lényegileg semmi keserű íze nincs; színtelen amorf termék, amely 140—145 °C-on olvad. Ez a vegyület 9-acetil-4"-izobutiril-4"-depropionil-3'-propionil-SF-837 vegyületnek is nevezhető. 2
