175776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilamin-származékok előállítására
13 175776 14 b) 0,01 ml-t a vizsgált vegyület 0,5 mólos vizes oldatából (így a vizsgált vegyület végső koncentrációja a mérőcellában 0,00333 mól); és c) a mitokondriumok előbbiekben ismertetett módon készített szuszpenziójából 0,1 ml-t, amely mennyiség 12,5 mg fehérjét tartalmaz. E töltési művelet után 3 perccel a reakciót 0,2 ml 0,05 mólos, foszfátpufiferrel készült szerotonin-kreatin-szulfát-oldat adagolása útján iniciáljuk, amikoris az utóbb említett vegyület végső koncentrációja a mérőcellában 0,00666 mól. A mitokondriumok titerét Biuret módszere szerint számoltuk, azaz referenciafehérjeként szarvasmarhaalbumint vettünk. Hasonló kísérletet végeztünk a vizsgált vegyület 0,5 mólos oldatából 0,02, 0,04, 0,06, 0,08 és 0,10 ml-rel. Az alábbi eredmények mutatják egy találmány szerinti vegyületnek a monoamin-oxidázra kifejtett százalékos gátló hatását, továbbá összehasonlítási célokból ugyanolyan körülmények között vizsgált két, nitrogénatomon nem helyettesített metilamin-származék gátló hatását: Táblázat Inhibitoroldat ml-ben 1-n-propil-n-butilamin-hidroklorid 1,1-dj-n-propil-n-butilaminhidroklorid N-metil-l,l-di-n-propií-n-butiíamin-hidroklorid 0,01 22 1,5 3 0,02 25 6 1,5 0,04 35,5 11,5 3 0,06 44 11,5 0 0,08 48 14,5 0 0,10 54 14,5 3 Az eredményekből látható, hogy a monoamin-oxidázra kifejtett gátló hatás igen erős az 1-n-propil-n-butilamin-hidroklorid, gyenge az l,l-di-n-propi!-n-butilamin-hidroklorid és gyakorlatilag nulla az N-metil-1,1- -di-n-propil-n-butilamin-hidroklorid, vagyis a találmány szerinti vegyület esetében. Gyógyászati felhasználás céljából a találmány szerinti vegyületeket rendszerint az ember- vagy állatgyógyászatban szokásos hasznosított gyógyászati készítmények valamelyikévé, konkrétan az alkalmazni kívánt beadási módtól függő egységdózissá alakítjuk, a gyógyászati készítményekben a hatóanyagként használt találmány szerinti vegyületen kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokat hasznosítva. Orális beadás céljából a készítmény lehet például adott esetben bevonattal ellátott tabletta, kemény vagy lágy zselatinkapszula, szuszpenzió vagy szirup. A készítmény rektális beadás céljából lehet kúp, továbbá parenterális alkalmazás céljából oldat vagy szuszpenzió formájú. Ha dózisegységként készítjük ki, akkor ezek a gyógyászati készítmények orális beadás esetén 5—50, előnyösen 5—20 mg hatóanyagot, rektális beadás esetén 5—100 mg hatóanyagot és parenterális beadás esetén 1—20 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy I általános képletű vegyületet vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját legalább egy alkalmasan megválasztott hordozóanyaggal vagy segédanyaggal kombináljuk. A hasznosítható hordozó- és segédanyagokra példaként megemlíthetjük a talkumot, magnézium-sztearátot, tejcukrot, szacharózt, karboximetil-cellulózt, keményítőket, kaolint, levilitet és a kakaóvajat. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa N-Metil-1,1 -di-n-propil-n-butilamin-hidroklorid a) N-Metil-1,1 -di-n-propil-n-butilamin 1,9 g (0,05 mól) lítium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes dietiléterrel készült szuszpenziójához 3,66 g (0,02 mól) 1,1-di-n-propil-n-butilizocianát 20 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát adjuk 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Hidrolízist követően — amelyet először vízzel telített dietiléterrel, majd vízzel végzünk — a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában, amelynek forráspontja 84 °C 13 torr nyomáson. Hozam: 94%. b) N-Metil-1,1-di-n-propil-n-butilamin-hidroklorid Az a) lépésben ismertetett módon előállított aminvegyület dietiléterrel készült oldatán száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át, amikoris színtelen, 133—134 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyület csapódik ki. Hozam: 90%. Megfelelő kiindulási vegyületekből pontosan a fentiekben ismertetett módon 80%-os hozammal a 144— 145 °C olvadáspontú N-metil-l-n-propil-l-izopropil-n-butilamin-hidroklorid állítható elő. 2. példa N-Metil-1,1 -di-n-propil-3-bu tén-1 -il-amin-f umarát Először l,l-di-n-propil-3-butén-l-il-izocianátot állítunk elő elemi bróm és 2,2-di-n-propil-3-butén-l-il-amin nátrium-hidroxid jelenlétében végzett reagáltatása útján. A kívánt terméket 5 torr nyomáson 79—82 °C-on forró színtelen folyadék formájában kapjuk. Ezt a vegyületet azután lítíum-alumínium-hidríddel redukáljuk, amikoris tisztítás nélkül 89%-os hozammal N-metil-1,1 -di-n-propil-3-butén-1 -il-amint kapunk. 2,32 g (0,02 mól) fumársav 400 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított aminból 3,38 g (0,02 mól) 30 ml acetonnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a kivált színtelen kristályokat elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 5,2 g (91%) mennyiségben a 149 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
