175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
11 175729 12 Az I általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán, méhbe (extra-amniotikus vagy intra-amniotikus módon), végbélkúpok alakjában vagy belélegeztetve. így például steril izotóniás sóoldat intravénás infúziójával percenként 0,01—10, előnyösen 0,05—1 [Ag/kg emlős-testsúly sebességgel. A találmány tárgyát képezi a találmány szerint előállított vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható vivő- és hígítóanyagokat is tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, és ezek lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, kúpok vagy szondák alakjában, vagy folyékony alakban, például mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Vivő- és hígítóanyagok például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholés koleszterin. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módját a példák szemléltetik. A példákban a rövidítések jelentése a következő: THP tetrahidropiranil, DIBA diizobutil-alumíniumhidrid. Az [a]D-értékeket kloroformban vettük fel, hacsak külön másképp nem említjük. 1. példa 1,220 g nátriumhidrid (80%-os ásványolajos diszperzió) 30 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában és nedvesség kizárásával 58—65 C°-ra hevítjük, amíg hidrogén már nem fejlődik. Ezután a keveréket 4—8 C°-ra lehűtjük, 8,92 g trifenil-(4-karboxibutil)-foszfóniumbromidot adunk hozzá, és keverjük, amíg teljesen feloldódik az ilid sötétvörös oldatának képződése közben, mialatt a hőmérsékletet külső hűtéssel kb. 10—12 C°-on tartjuk. A keverékhez hozzáadjuk 1,2 g 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-THP-éter)-2P-[(3S)-3-hidroxi-(3-THP-éter)-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz- 1-pentenil]- la-ciklopentil}-etanal-y-laktol 5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk, és ismételten (16x5 ml) etiléterrel extraháljuk a képződött trifenilfoszfoxid eltávolítása céljából. Az egyesített éteres extraktumokat ötször 5 ml 0,5 n nátriumhidroxiddal újra extraháljuk, és eldobjuk. Az egyesített vizes lúgos extraktumokat 2 n kénsavval 4,5 pH-értékre savanyítjuk, és etiléter-pentán 1: 1 arányú keverékével extraháljuk. Ezeket a szerves extraktumokat egyesítjük, semlegesre mossuk, és nátriumszulfáton történő szárítás után szárazra pároljuk. 1,3 g 7-{3a,5a-dihidroxi-(3-THP-éter)-2(3-[(3S)-3-hidroxi-(3-THP-éter)-4- (R,S-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-lß-cikIopentil}-5-cisz-hepténsavat [18,19,20-trinor-17-ciklohexil,16- (R,S)-fluor-PGF2í,-l l,15-bisz(THP-éter)]-t kapunk. [x]q= +7,5° (acélon). Ugyanezzel az eljárással, ha az egyes 16S-fluor- és 16R-fluor-izomerekből, valamint az alábbi aldehidekből indulunk ki: 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-THP-6ter)-2ß-[(3S)-3-hidroxi-(3--THP-éter)-4(R,S)-fluor-5-ciklopentil-transz-l-pente-nil]-loc-ciklopentil}-etanal-Y-laktol, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-THP-éter)-2p-[(3S)-3-hidroxi-(3- -THP-éter)-4,4'-difluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-1 a-cik lopentil}-etanal-y-lak tol, 2-{3x,5a-dihidroxi-(3a-THP-éter)-2[Í-[(3S)-3-hidroxi-(3--THP-éter)-4,4'-difluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol, a következő vegyületeket kapjuk : 18.19.20- trinor-17-ciklohexil- 16S-fluor-PGF2a-11,15- -bisz(THP-éter), [a]D= +9° (aceton), 18.19.20- trinor-17-ciklohexil- 16R-fluor-PGF2 a* 11,15- -bisz(THP-éter), [a]D= +8° (aceton), 18.19.20- trinor- 17-ciklopent il-16(R,S)-fluor-PGF2o[-11 ,- 15-bisz(THP-éter), [a]D= +7,5° (aceton), 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-PGF2a-l 1,- 15-bisz(THP-éter), [a]D = + 12° (aceton), 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16,16-difluor-PGF2 a-11 ,- 15-bisz(THP-éter), [a]D= + 10,5° (aceton). 2. példa Az 1. példa szerint előállított ilid oldatához, amit 612 mg nátriumhidridből (80%-os ásványolajos diszperzió) és 4,52 g trifenil-(4-karboxibutil)-foszfóniumbromidból 25 ml vízmentes dimetilszulfoxidban készítettünk, 934 mg 2-{3a,5a-dihidroxi-(3-THP-éter)-2[i-[2- -bróm-(3S)-3-hidroxi-(3-THP-éter)-4-(R,S)-fluor-transz-l-nonenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol 8 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml vízzel hígítjuk, és a trifenilfoszfoxid eltávolítása céljából éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 0,5 n nátriumhidroxiddal újra extraháljuk, és eldobjuk. Az egyesített vizes lúgos fázisokat 4,5 pH-értékre megsavanyítjuk, és etiléter—pentán 1: 1 arányú keverékével extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes telített ammóniumszulfát-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A hozam 860 mg 13,14-dehidro-16(R,S)-fluor-20-metil-ll,15- -bisz(THP-éter)-PGF2 „. [a]D = + 4° (aceton). 3. példa 0,5 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor--PGF2a-ll,15-bisz(THP-éter) 8 ml acetonnal készített oldatához 10 ml 0,25 n vizes oxálsav-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Az aceton feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes fázist etiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített ammóniumszulfát-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, és metilénklorid—etilacetát 8: 2 arányú keverékével eluáljuk. A hozam 320 mg tiszta 18,19,20-trinor-17-ciklohexil -16(R ,S)-fluor-PGF2a. [a]D= + 15,l° (EtOH), [a]36Jo =+46,8° (EtOH). A dioxanil-éterek acetálkötését ugyanezzel az eljárással megbontjuk. 4. példa 3,46 g trifenil-(4-karboxibutil)-foszfóniumbromid 25 ml dimetilszulfoxiddal készített, kb. 15 C°-on tartott oldatához iners gázatmoszférában, állandó keverés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
