175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
7 175729 8 Mint már említettük, a IV általános képlelű vegyület éterbontása az alkalmazott reakciókörülményektől függően eredményezhet olyan I általános képletű vegyületeket, ahol a ___ szimbólum egyes kötést jelent, R3 hidroxilcsoport, és R[ és R2 együtt oxocsoportot képeznek, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol a szimbólum kettős kötést jelent, R3 hidrogénatom és Rt és R2 együtt oxocsoportot képeznek. Egyetlen termékként az első vegyületet állíthatjuk elő, ha kb. 25 C° és kb. 35—38 C° közötti hőmérséklettartományban végezzük a reakciót, míg egyetlen termékként az utóbbi vegyületet kapjuk, ha a reakciót magasabb hőmérsékleten, például a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük kb. 3 órán át. A II általános képletű laktolok előállíthatok egy többlépéses eljárással, kiindulási anyagként egy V általános képletű, optikailag aktív vagy racém laktont használva, ahol Y" hidroxil-, aciloxi-csoport, vagy a gyűrűhöz egy éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoport, X, R6, R7 és n a fenti jelentésűek, és a 13-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14- helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom (prosztaglandin számozás) transz- vagy cisz-helyzetben lehetnek. Az V általános képletű laktonból kiindulva a II általános képletű vegyületeket a következő műveletekkel állíthatjuk elő : aj egy V általános képletű lakton 15-oxo-csoportját (prosztaglandin számozás) redukáljuk, így a Via és VIb általános képletű 15S- és 15R-olok keverékét kapjuk, ahol Y", X, Rg, R7 és n a fenti jelentésűek, majd a 15S-olt a 15R-oltól elválasztjuk, és kívánt esetben a szétválasztott alkoholokat — ahol X jelentése halogénatom — dehidrohalogénezzük, így kapjuk a Vila vagy Vllb általános képletű vegyületeket, ahol Y", R6, R7 és n a fenti jelentésűek. Kívánt esetben a redukciót a dehidrohalogénczés után végezhetjük. A 15-oxo-csoport redukcióját célszerűen végezhetjük szerves oldószerben, ami lehet aceton, dietilétcr, dimetoxietán, dioxán, benzol vagy ezek keverékei, fémbórhidridek, főképpen nátriumbórhidrid, Iítiumbórhidrid, cinkbórhidrid, nátriumtrimetoxibórhidrid alkalmazásával. A 15S-olésa 15R-oI szétválasztását kromatográfiásan végezhetjük, például s/ilikagélen, vagy frakcionált kristályosítással. A dehidrogénezést végezhetjük oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforamidban bázis jelenlétében, ami lehet például egy alkálifémamid, kálium-terc-butilát vagya O / CH3—S CH2< anion. b) Egy Vili általános képletű vegyületet — ahol Y , R6, R7, A' és n a fenti jelentésűek és R4 és R3 egyike hidrogénatom és a másik hidroxilcsoport — egy IX általános képletű vegyületté — ahol A', R6, R7 és n a fenti jelentésűek, Y' a gyűrűhöz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, és R4 és R's' egyike a lánchoz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport és a másik hidrogénatom — alakítunk. Abban az esetben, ha a Vili általános képletű vegyületben Y' aciloxicsoport, akkor a VIII általános képletű vegyület IX általános képletű vegyületté történő észterezését megelőzi az elszappanosítás, amit például enyhe alkáliás kezeléssel végzünk, s így olyan Vili általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Y" hidroxilcsoport. Az éíerezést előnyösen egy g) általános képletű viniléterrel végezzük, ahol W jelentése —O— vagy —CH2—, például katalitikus mennyiségben alkalmazott foszforoxiklorid, p-toluolszulfonsav vagy benzolszulfonsav jelenlétében, vagy szililéterrel, például a vegyületet egy triszubsztituált klórszilánnal reagáltatva, a képződött hidrogénhalogenidre akceptor bázis (például trialkilamin) jelenlétében, vagy enoléterrel, például savkatalizátor jelenlétében 1,1-dialkoxi-cikIopentánnal vagy ciklohexánnal reagáltatva a visszafolyatás hőmérsékletén iners oldószerben, és a képződött alkoholt ledesztillálva. így a katalizátor mennyiségétől vagy a melegítés idejétől függően vegyes dialkoxiétereket vagy enolétereket kapunk. c) Egy IX általános képletű vegyületet redukálunk, így egy X általános képletű laktolszármazékot kapunk, ahol Y', A', Rí', R's, R6, R7 és n a fenti jelentésűek. A redukciót elvégezhetjük diizobutilalumíniumhidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxietoxi)-alumíniumhidriddel iners oldószerben, például toluolban, n-heptánban, n-hexánban, benzolban vagy ezek keverékeiben, 30 C° alatti hőmérsékleten. d) A X általános képletű vegyületben az éterkötéseket adott esetben megbontjuk, ekkor szabad 11- és 15-hidroxil-csoportokkal rendelkező vegyületet kapunk. Az éterkötések megbontását enyhén savas hidrolízissel, vízzel elegyedő oldószerben, mono- vagy polikarbonsav oldatával végezzük. Az a)—d) pontok alatt említett valamennyi vegyület lehet optikailag aktív vagy racém keverék. Az V általános képletű laktónt előállíthatjuk egyetlen lépésben, úgy, hogy egy XI általános képletű optikailag aktív vagy racém aldehidet — ahol Y" a fenti jelentésű — egy XII általános képletű optikailag aktív vagy racém foszfonátkarbanionnal — ahol Rb rövidszénláncú alkilcsoport, X, Rg, R7 és n a fenti jelentésű — reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, ami előnyösen száraz benzol, dimetoxietán, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy ezek keverékei, és 1,1—1,2 mólekvivalens halogénfoszfonátkarbanion szuszpenzióját használjuk. Ha a XI általános képletű aldehidben Y" aciloxicsoport, akkor ez lehet például acetoxi-, propioniloxi-, benzoiloxi- és p-fenil-benzoiloxi-csoport. Ha Y" a gyűrűhöz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, akkor ez például valamely fenti éteres védőcsoport. A XI általános képletű aldehideket lényegileg az E. J. Corey és tsai [Ann. of New York Acad, o Sciences, 180, 24 (1971)] által leírt módon állíthatjuk elő. A XII általános képletű foszfonátkarbaniont úgy állítjuk elő, hogy egy XIII általános képletű foszfonátot — ahol Rb, X, R6, R7 és n a fenti jelentésűek — ekvivalens mennyiségű bázissal, így nátriumhidriddel, lítiumhidriddel, kalciumhidriddel, egy alkillítiumszármazékkal vagy aCH3—S02—CH2(-) anionnal reagáltatjuk. A XIII általános képletű foszfonátot — ahol X halogénatom — a XIV általános képletű foszfonát — ahol Rb, Rg, R? és n a fenti jelentésűek — halogénezésével állítjuk elő. A halogénezést a szokásos módon végezzük, lényegileg oly módon járunk d, mint a (3-ketoészterek halogénezése során. A XIV általános képletű foszfonátot ismert eljárásokkal, például E. J. Corey és tsai [J. Am. Chem. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
