175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
31 175728 32 vertetjük az elegyet, és így az (l-bróm-2-oxo-3a-mctil-heptán)-foszfonsav-dimetil-észter nátriumsóját nyerjük. Ezután 1 g dl-3-oxo-6ß-formil-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3.0]oktán 10 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk azelegyhez. Egy órán át kevertetjük, majd a reakcióelegy térfogatára számított hatszoros térfogatú benzollal hígítjuk, és 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk az oldatot, majd ledesztilláljuk az oldószert. Szilikagélen, eluensként metilén-kloridot és dietilétert (97: 3 arányú elegy) használva, kromatografáljuk a maradékot, ily módon 1,85 g dl-3-oxo-6ß-(2'-br0m-3'-oxo-4'a-metiI-okt-1 '-transz-en- l'-il)-2-oxa-1 S,5R-biciklo[3.3.OJoktánt nyerünk, Xmax =250 mft, (E=9800). E vegyület 2,5 g-nyi mennyiségének vízmentes dietiléterrel készült oldatát 100 ml 0,11 mólos dietil-éteres cink-bórhidrid-oldathoz csepegtetjük. Fél órás kevertetés után 4 normál kénsav segítségével elbontjuk a fölös reagenst. Vízzel semlegeste mossuk az elegyet, majd ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 4 epimer alkohol oszlopkromatográfiás úton szétválasztható elegyéhez jutunk. Egy 350 g szilikagéllel töltött oszlopon, metilén-kloriddal eluálva, kromatografáljuk ezt a desztillációs maradékot, ily módon a következő vegyületeket nyerjük: — természetes konfigurációjú 3-oxo-6ß-(2'-bröm-3'a-hidroxi-4'a-metil-okt-l'-transz-en-l'-il)-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3.OJoktán, [a]D= — 13°, [a]36J. = —41° (kloroform), mennyisége: 0,9 g; — ént konfigurációjú 3-oxo-6íí-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'a-metil-okt-l '-transz-en-1 '-il)-2-oxa-1 S,5R-biciklo[3.3.0]oktán (más néven: 3-oxo-6a-(2'-bróm-3' ß-hidroxi-4'a-metil-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa-1 R,5S-biciklo[3.3.OJoktán), [a]D=+2,6°, [a]365,= +12° (kloroform), mennyisége : 0,34 g ; — ent konfigurációjú 3-oxo-6ß-(2'-bröm-3'ß-hidroxi-4'a-metil-okt-l'-transz-en-l'-iI)-2-oxa-lS,5R-bicikïo[3.3.OJoktán (más néven: 3-oxo-6a-(2'-btóm-3'a-hidroxi-4'a-metil-okt-l'-transz-en-1 '-il)-2-oxa-1 R,5S-biciklo[3.3.OJoktán), [«]d= + 19,6°, [a]365„=+80° (kloroform), mennyisége : 0,62 g ; és végül — természetes konfigurációjú 3-oxo-6ß-(2'-bröm-3'ß--hidroxi-4'a-metil-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa- 1S,5R-biciklo[3.3. OJoktán, [a]D=-28°, [aj365„=-105°, mennyisége 0,38 g. A fentiekben elsőként leírt alkohol, a természetes konfigurációjú 3-oxo-6 ß-(2'-bröm-3'a-hidroxi-4'a-metil-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa- lS,5R-biciklo[3.3 .OJoktán 0,89 g-nyi mennyiségének 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,26 g 2,3-dihidro-piránt és 6 mg p-toluol szulfonsavat adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet állni, utána 0,2 ml piridint adunk hozza, majd ledesztilláljuk az oldószereket. Ily módon 1,01 g 3-oxo-6ß-2'-bröm-3'a-(tetrahidro-piran-2 "-il-oxi)-4'a-metil-ok t-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3.0]oktánt nyerünk, amelynek fajlagos forgatóképessége: [a]D=-19,8°, [a]365. = -58° (kloroform). Megszárítjuk ezt a vegyületet, vízmentes toluolban feloldjuk, és —60 C°-ra hűtjük az oldatot. 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,4 ml 0,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. 40 percen át —60 C°-on kevertetjük, majd ugyancsak -60 C°-on 2 mólos izopropanol-oldat hozzácsepegtetése útján elbontjuk a reagens fölöslegét. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, hozzáadunk 0,9 ml vizet, 1,2 g kovaföldet és 2 g nátrium-szulfátot, leszűrjük az elegyet majd ledesztilláljuk az oldószereket. A fent leírt módon nyert 1,01 g laktol 1,1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához nitrogén alatt hozzáadjuk a következő módon előállított ilid-oldatot : nitrogén alatt 2,21 g tri enil-(4- -karboxi-butil)-foszfónium-bromid 8 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 1,14 g kálium-tercier-butilátot adunk. 3 órán át kevertetjük az egész elegyet, majd 3 ml 1 normál kálium-hidroxid-oldattal és 10 ml vízzel hígítjuk. A trifenil-foszfin-oxid eltávolítása céljából dietil-éterrel kirázzuk az oldatot. Háromszol 5 ml 0,5 normál kálium-hidroxid-oldattal visszarázzuk a dietil-éteres extraktumokat, majd eldobjuk. 4,8-as pH-értékre savanyítjuk az egyesített vizes fázisokat, és dietil-éter és pentán 50: 50 arányú elegyével kirázzuk. Kétszer 5 ml telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk a szerves fázisokat. Ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 1,1 g 9a-hidroxi-15a-(tetrahidro-piran-2’-il-oxi)-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sa vat nyerünk, m/e (M+ : 434), (M+—H20: 412), (M+—84: 350). 30 ml acetonban oldjuk ezt az anyagot, —15— —20 C°-ra hűtjük, hozzáadunk 1 ml Jones-reagenst, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet. Utána 80 ml benzollal hígítjuk, telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk a szerves fázist, ledesztilláljuk az oldószereket, ily módon 1,06 g 9-oxo-15a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat nyerünk. 60 ml acetonban oldjuk ezt az anyagot, 50 ml 0,1 normál vizes oxálsav-oldatot adunk hozzá, majd 3 órán át 36 C°-on tartjuk az elegyet. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont, és etil-acetáttal kirázzuk a vizes oldatot. Telített ammónium-szulfátoldattal semlegesre mossuk a szerves fázist, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. Szilikagélen, eluensként metilén-klorid és ciklohexán 80: 20, majd 90: 10 arányú elegyét, végül csak metilén-kloridot használva, kromatografáljuk a maradékot, ily módon 0,68 g 9-oxo-15a-hidroxi-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat (más néven : 11 -dezoxi-13-dehidro-16a-metil-PGE2) nyerünk, amely vegyület szobahőmérsékleten olaj, fajlagos forgatóképessége: (a]D=+4,2°, [a]365,= — 38° (etil-alkohol). A fenti módon eljárva, a többi alkoholból kiindulva a következő vegyületekhezjutunk: — 9-0X0-15 ß-hidroxi-16a-metil-8,12-diizo-proszt-5- -cisz-én-13-in-sa v (más néven: ent-1 l-dezoxi-13-dehidro-16oc-metil-PGE2), [a]D= — 5,4°, [aj365°=57° (etil-alkohol) — 9-oxo-15«-hidroxi-16a-metil-8,12-diizo-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav (más néven : ent-11-dezoxi-13-dehidro-15-epi-1 őa-metil-PGE^, [a]D=-10°, [a]36J<,=+63° (etil-alkohol) — 9-oxo-15 ß-hidroxi-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13- -in-sav (más néven: ll-dezoxi-15-epi-13-dehidro-16a-metil-PGE2), [a]D= +9,3°, [a]365.= — 54° (etil-alkohol). 46. példa 676 mg 80%-os nátrium-hidrid 90 ml dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához fél óra alatt hozzácsepegtetjük a (2-oxo-3ß-metil-heptän)-foszfonsav-dimetil-esz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65' 16
