175676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(szubsztituált fenil)-oxazolidinonok és kénanalógjaik előállítására
13 175676 14 100 mmól 3,4-dimetoxi-propiofenon 160 ml metilénkloroddal készített oldatához 10 ml szulfurilklorid 80 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. Ezután 3,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot ciklohexán—petroléter-elegyből átkristályosítjuk. így 89%-os termeléssel nyerjük a 2'-klór-3,4-dimetoxi-propiofenont, mely 56—57 C°-on olvad. 43,86 mmól 2'-klór-3,4-dimetoxi-propiofenont oldunk 230 ml acetonban és 437 mg káliumjodiddal és 87,72 mmól dibenzilaminnal a nedvesség kizárása mellett 7 napon át keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 literre hígítjuk dietiléterrel, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélre visszük fel, melyet azután először kloroformmal, majd etanollal keverünk fel, és mindkét alkalommal szűrjük. A kloroformos fázist 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 49%-os termeléssel a 2'-(N,N-dibenzilamino)-3,4-dimetoxi-propiofenont kapjuk, olajos anyag alakjában. 12,39 g (31,8 mmól) 2'-(N,N-dibenzilamino)-3,4-dimetoxi-propiofenont oldunk 75 ml izopropanolban, és 1,33 g (35,05 mmól) nátriumboranátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd két órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után szűrjük, és a maradékot etilacetáttal felforraljuk. Szűrés után a szűrletből 59%-os termeléssel kristályosodik a 2-(N,N-dibenzilamino)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanol, mely 151—152 C°-on olvad. A dibenzilvegyület 13,2 mmólját 50 ml, analitikai minőségű etanolban 2,64 g palládium-szén katalizátor (10%-os) jelenlétében 3 órán át hidráijuk 90 C°-on és 10 atü hidrogén-nyomáson. Szűrés és bepárlás után a maradékot etanolból kristályosítjuk át. így 64/ó-os termeléssel nyerjük a 2-amino-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanolt, mely 131—132 C°-on olvad. 19. példa 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-karbonsav-etilészter 6 mmól 2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-propionsav-etilésztert 12 mmól karbonildiimidazol 60 ml kloroformmal készített oldatával 4 órán át keverünk szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárása mellett. Ezután egyszer extraháljuk 50 ml vízzel, egy éjszakán át szárítjuk szilikagél felett, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 90: 10 arányú kloroform—metanol-elegyet használunk. Etilacetát—etanol-elegyből történő átkristályosítás után 34%-os termeléssel nyerjük az 5-(3,4- -dimetoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-karbonsav-etilésztert, mely 188—189 C°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-amino-3-(3,4- -dimetoxifenil)-3-hidroxi-propionsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő : 44,37 mmól 3-(3,4-dimetoxí-fenil)-2,3-epoxi-propionsav-etilésztert [előállítás W. Schneider és mások által az Arch. Pharm. 299, (1966), helyen ismertetett eljárás szerint] 97,61 mmól dibenzilaminnal 100 ml etanolban 4,5 órán át forralunk visszafolyatás közben a nedvesség kizárása mellett. A reakcióelegyet 3 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 2 arányú kloroform—metanol-clegyet alkalmazunk. A megfelelő, összegyűjtött frakciók mégegyszeri kromatografálása után 89%-os termeléssel nyerjük olajos anyag alakjában a 2-(N,N-dibenzilamino)-3-(3,4- -dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-propionsav-etilésztert. 22,2 mmól 2-(N,N-dibenzilamino)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-propionsav-etilésztert 4,44 g palládium — szén-katalizátor jelenlétében 100 ml etanolban 3 órán át hidrálunk 90 C°-on 10 atü hidrogénnyomáson. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. 80%-os termeléssel nyerjük a 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-propionsav-etilésztert, mely 211—212 C°-on olvad bomlás közben. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 5-(szubsztituált fenil)-oxazolidinok és kénanalogonjaik előállítására, ahol az I általános képletben R( rövidszénláncú alkil-, vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, R-2 rövidszénláncú alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, 2—5 szénatomos alkenii- vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, R3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, a fenilgyűrűn adott esetben alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, rövidszénláncú alkanoil-, fenilkarbamoil-, rövidszénláncú alkoxi-karboníl- vagy benziloxikarbonil-csoportot jelent, R4 rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, R5 hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R, és R2 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő, ha R3, R4 és R5 egyaránt hidrogénatom, és X oxigén-vagy kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű — ahol R], R2, R3, R4 és R5 a fent megadott jelentésű, s Rj és R2 bármikor lehet azonosan metilcsoport is — 2-amino-l-(3,4-diszubsztituált fenil)-etanolt egy III általános képletű — mely képletben X' és Y —OR csoportot, klór-, brómatomot vagy imidazolilcsoportot jelent, és R jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, vagy a két R csoport együtt alkiléncsoportot alkot vagy X' és Y együtt kénatomot jelent, és X jelentése a fenti — szénsav- vagy tioszénsavszármazékkal reagáltatunk inert oldószerben melegítés közben, bázikus katalizátor jelenlétében, majd kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, melyben R2 benzilcsoport, hidrogénezünk, s a szabad hidroxilcsoportot —OR2 csoporttá alkilezzük, és ha a kondenzációs termékben R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, és Rj és R2 azonosan metilcsoportot, akkor minden esetben, Rj, R2, R4 vagy R5 más, a tárgyi körben megadott jelentése esetén pedig kívánt esetben, a terméket valamely R3 jelentésének megfelelő alkil-, aralkilvagy acilhalogeniddel vagy acilanhidriddel emelt hőmérsékleten reagáltatva N-alkilezzük vagy N-acilezzük. (Elsőbbsége: 1977. december 2.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletű 5-(szubsztituált fenil)-oxa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [60] 65 7
