175673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes diamino-ciklitol-származékok előállítására
9 175673 10 1. készítmény Tabletta 10 mg/tabletta l-N-(S-3-amino-2-hidroxi-propionil)-gentamicin B 10,50* mg Laktóz, igen finom por 197,50 mg Gabonakeményítő 25,00 mg Polivinilpirrolidon 7,50 mg Magnéziumsztearát 2,50 mg * 5% felesleg Eljárás Szuszpenziót készítünk, amely az l-N-(S-3-amino-2- -hidrpxi-propionil)-gentamicin B-t, laktózt és polivinilpirrolidont tartalmazza. A szuszpenziót porlasztva szárítjuk, majd hozzáadjuk a gabonakeményítőt és a mag- 15 néziumsztearátot, elkeverjük, és tablettákká préseljük. hatóanyagot. Az egészet kiegészítjük injekcióhoz alkalmas vízzel 50 literre, és homogénre keverjük. Az oldatot megfelelő, baktériumot kiszűrő szűrőn steril körülmények között megszűrjük, és a szűrletet 5 töltőtartályba gyűjtjük. A szűrletet steril, pirogén anyagoktól mentes, több dózist tartalmazó fiolákba töltjük, ledugózzuk és zárjuk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 10 1. példa l-N-(S-4-Amino-2-hidroxi-propionil)-sziszomicin A) S-4-Trifluoracetamido-2-hidroxi-propionsav 2. készítmény Kenőcs 1 -N-(S-3-amino-2-hidroxi-propionil)- 20-gentamicin B 1,0 g metil-paraben* 0,5 g propil-paraben* * 0,1 g petrolátum ad 1000 g * p-OH-benzoesav-metilészter * * p-OH-benzoesav-propilészter Eljárás 1. A petrolátumot megolvasztjuk, 2. az l-N-(S-3-amino-2-hidroxi-propionil)-gentamicin 30 B-t, a metil- és propil-észtereket 10% olvasztott petrolátummal összekeverjük, 3. a keveréket kolloid malomba visszük, 4. keverés közben hozzáadjuk a maradék petrolátumot, és a keveréket lehűtjük, amíg félig megszilárdul. 35 Ebben az állapotában a termék megfelelő tartókba tölthető. 3. készítmény Injektálható oldat l-N-(S-4-amino-2-hidroxi-butiril)-gentamicin-B-szulfát p-OH-benzoesav-metilészter (metil-paraben) p-OH-benzoesav-propilészter (propil-paraben) Nátriumbiszulfit Etiléndiamin-tetraecetsav-dinátrium -dihidrát víz q. s. * 5% gyártási felesleg Eljárás 50,0 literes gyártáshoz Kb. 35 liter injekcióhoz alkalmas vizet megfelelő, köpenyes, rozsdamentes acéledénybe töltünk, és kb. 70 C°-ra felmelegítjük. A vízhez hozzáadjuk a metilparabent és a propilparabent, és keverés közben feloldjuk. Ha a parabenek tökéletesen feloldódtak, az edény tartalmát 25—30 C°-ra lehűtjük, a köpenyen hideg vizet cirkuláltatva. Az oldatot legalább 10 percig 60 nitrogéngázzal keverjük, nitrogénatmoszférában tartjuk legalább 10 percig, és a következő eljárás során is nitrogénatmoszférában tartjuk. Beadagoljuk és feloldjuk az etiléndiamintetraecetsav-dinátriumsót és a nátriumbiszulfitot, majd beadagoljuk és feloldjuk a 65 5 g S-4-benziloxikarbonilamino-2-hidroxi-propionsavat 80 ml dioxán és 20 ml víz keverékében feloldunk. Az oldathoz 200 mg 30%-os palládium/szén katalizátort adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 3,4 atm nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban 72 órán át szárítjuk. A száraz 25 maradékot keverés közben 30 ml hideg trifluorecetsav-anhidridben feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal eldörzsöljük, így szürke szilárd anyagot kapunk, amelyet kiszűrünk, benzollal mossuk és szárítjuk. B) N-(S-4-Trifluoracetamido-2-hidroxi-propioniloxi)-szukcinmid Az A) lépésben előállított termék 20 mmól mennyiségét 50 ml etilacetátban feloldjuk, az oldathoz keverés közben 2,31 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk, és az így kapott oldatot jégfürdőben lehűtjük. Ezután 4,3 g diciklohexilkarbodiimidet adunk a reakciókeverékhez és 3 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, így kapjuk a címvegyületet, amelyet nagy vákuumban megszárítva használunk a D) lépéshez. 45 C) 6'-N-Trifluoracetil-sziszomicin 20 g sziszomicint 1,2 liter vízmentes metanolban feloldunk, és 3 óra alatt keverés közben hozzáadjuk 6 ml etil-tiol-trifluoracetát 60 ml metanollal készített oldatát. 50 A keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 23,8 g kb. 95% tisztaságú terméket kapunk, amelynek fizikokémiai jellemzői a következők : a tömegspektrum adatai: m/e 543 M r, más jellemző 55 csúcsok : m/e 413, 395, 385, 362, 223 és 126. MMR spektrum (60 MHz, D20) (S-értékek ppm-ben): 5,37 (dublett, J = 2Hz, H—1'), 5,12 (dublett, J=4Hz, H—1"), 4,96 (széles szingulett, H—4'), 2,57 (szingulett, N—CH3), 1,26 (szingulett, C—CH3). D) l-N-(S-4-Amino-2-hidroxi-propionil)-sziszomicin 814 mg (1,5 mmól) 6'-N-trifluoracetil-sziszomicint 12 ml 50%-os vizes metanolban feloldunk, és az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük a B) lépés szerinti 2 ml-es fiolára 84,0 mg* 3,6 mg 0,4 mg 6,4 mg 0,2 mg 2,0 ml 5
