175671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidro-tiazin-, tiazolidin- és morfolin- karbonsav-származékok előállítására
7 175671 8 hosszat melegítjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd terméket szűréssel elválasztva, 9,7 g 4-(3-acetiltio-propionil)-L-perhidro-l,4-tiazin-5- -karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 202—204°. A szüredékből az oldószert ledesztillálva, sűrűnfolyó maradékot kapunk. Ezt a terméket vízzel és 20%-os sósavval eldörzsöljük, és a kicsapódott olajat 150—150 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd a szerves kivonatokat egyesítve magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva, 7,5 g sűrűnfolyó maradékot kapunk, amely állás közben kristályossá válik. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, a termék állandó olvadáspontja 122—125°. 9. példa 4-(3-Merkapto-propionil)-L-perhidro-1,4-tiazin-5--karbonsav 13 ml tömény ammóniumhidroxid 30 ml vízzel készült oldatát nitrogénatmoszférában 15 percig keverjük, és közben hozzáadunk 6,8 g (0,024 mól) szilárd 4-(3-acetiltio-propionil)-L-perhidro-l,4-tiazin-5-karbonsavat, mire 5—10°-on azonnal víztiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában egy óra hosszat keverjük, majd 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és a vizes réteget 20%-os sósavval erősen megsavanyítjuk. A kivált olajat 150—150 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 5,6 g félig kristályos tömeget kapunk, amely jelentékeny mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. Ezt a terméket a fentiek szerint 25 ml vízben oldott 12 ml tömény ammóniumhidroxiddal további 2 óra hosszat hidrolizáljuk. Az oldatot megsavanyítjuk, és a kivált olajat 150—150 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, majd az oldószert eltávolítva és a maradékként kapott sűrűnfolyó tömeget szobahőmérsékleten éjjelen át 1 Torr nyomáson szárítva, 2,7 g 4-(3-merkapto-propioniI)-L-perhidro-l,4-tiazin-5-karbonsavat kapunk. Kitermelés 48%. Elemi összetétel (CgHj3N03S2 összegképletre): számított: N: 5,95; C: 40,82; H: 5,56; S: 27,25; talált: N: 6,13; C: 40,85; H: 5,46; S: 27,38. 10. példa DL-3-(3-Acetiltio-propionil)-2-tiazolidin-karbonsav Jeges sós fürdőn hűtött 56 ml víz és 63 ml tetrahidrofurán elegyhez 7 g 2-tiazolidin-karbonsavat és 9,1 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Ezután jeges hűtés és élénk keverés közben hozzáadunk 5 ml ß-acetiltio-propionilkloridot és az elegy pH-értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7 körül tartjuk. Egy óra múlva az elegyet n sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 20: 2: 1 arányú kloroform—metanol—ecetsav-eleggyel eluáljuk. A kapott 9,3 mg terméket diciklohexilaminsójává alakítjuk; olvadáspontja 197—198°. A sót 0,2 n kénsav és etilacetát között megosztva szabad savvá alakíthatjuk. Rf-értéke 0,47 (kovasavgélen, kloroform, metanol és ecetsav 12: 2: 1 arányú elegyével). 11. példa DL-3-(3-Merkapto-propionil)-2-tiazolidin-karbonsav Argonatmoszférában 40 ml víz és 35 ml, 5%-os ammóniumhidroxid elegyéhez 7 g DL-3-(3-acetiltio-propionil)-2-tiazolidin-karbonsavat adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal extraháljuk, és a vizes réteget megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott olajat metanol és éter elegyében diciklohexilaminsójává átalakítjuk. Kitermelés 5,7 g. Olvadáspont 206—210° (200°-tól zsugorodik). A sót etilacetát és 0,3 n kénsav között megosztva szabad savvá alakítjuk. Rf-értéke 0,37 (kovasavgélen, etilacetát, piridin, metanol és víz 60 : 20: 6: 11 arányú elegyével). 12. példa DL-4-(3-Acetiltio-propionil)-3-morfolin-karbonsav 3,9 g 3-morfolin-karbonsav és 2,2 g nátriumkarbonát 50 ml vízzel készült oldatához 3,9 g 3-acetiltio-propionilkloridot adunk, és az elegy pH-ját vizes nátriumkarbonát-oldattal 8—8,2 értéken tartjuk. Másfél óra múlva a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A száraz maradékot acetonitrilben diciklohexilamin-sójává alakítjuk. Kitermelés 5,7 g. Olvadáspont 187—189°. A sót 10%-os káliumhidrogénszulfát és etilacetát elegyével szabad savvá alakítjuk. Kitermelés 3,5 g. Olvadáspontja 110— 112°. 13. példa DL-4-(3-Merkapto-propionil)-3-morfolin-karbonsav A 12. példában kapott 3,4 g terméket feloldjuk 8 ml tömény ammónia és 19 ml víz elegyében. A reakcióelegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. 7,2 g terméket kapunk. Rf-értéke 0,54 (kovasavgélen, metanollal). 14. példa 3-(3-Acetiltio-propionil)-2-metil-L-4-tiazolidin-karbonsav 1,70 g 2-metil-L-4-tiazolidin-karbonsav és 2,7 g nátriumkarbonát 25 ml vízzel készült oldatához jeges fürdőn hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű 3-acetiltio-propionsav-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután etilacetáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
