175671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidro-tiazin-, tiazolidin- és morfolin- karbonsav-származékok előállítására
3 175671 4 nos képletü savval olyan ismert eljárás szerint acilezzük, amelyben a II általános képletű savval való reagáltatás előtt a III általános képletü savat aktiváljuk, azaz vegyes anhidridet, szimmetrikus anhidridet, savkloridot, reakcióképes észtert, Woodward-féle K reagenst, N,N'-karbonil-bisz-imidazolt, N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2- -dihidrokinolint (EEDQ) stb.-t alkalmazunk. [Ezeknek a módszereknek az összefoglalását lásd: Methoden der Organischen Chemie (Houben—Weyl) XV. kötet, 1. és 2. rész (1974).] A II általános képletű savat természetesen szakaszosan is acilezhetjük. Például előbb a III általános képletű acilezőszer egyik részét kapcsoljuk a II általános képletű savhoz, például olymódon, hogy ezta savat a Illa általános képletű halogénacil-halogeniddel — ebben a képletben hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy bróm-atomot jelent —, például 3-bróm-propionoilkloriddal reagáltatjuk. így 111b általános képletű vegyület keletkezik. Ezután ezt a közbenső terméket egy R4—SH általános képletű vegyülettel reagáltatva a kívánt I általános képletű vegyületet kapjuk. Ezt a lépésenkénti acilezést a példákban szemléltetjük. Az R4 acilcsoport utólagosan lúggal lehasítható. Az I általános képletű vegyületek legalább egy és legfeljebb 4 szimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ezeket a szénatomokat az I általános képletben csillaggal jelöljük. A vegyületek ennek megfelelően diasztereoizomer alakban vagy ezek racém keverékeiként fordulhatnak elő. Mindezek az alakok a találmány körébe tartoznak, A fent leírt szintézisekben kiindulási anyagként mint a racemátot, mind az egyik enantiomert használhatjuk. Ha racém kiindulási anyagot használunk, akkor a keletkezett termékben a kapott sztereoizomereket szokásos kromatográfiai módszerrel vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el egymástól. Általában az aminosav szénatomjára vonatkoztatott L-izomer az előnyös alak. A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat alkotnak, ezek a sók szintén a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, az alkálifémsók, például az előnyös nátrium- vagy kálium-sók, az alkáliföldfémek sói, például a kalcium- és magnézium-sói, a szerves bázisok, például diciklohexilamin, benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabamin sói, az aminosavakkal, például argininnal, Iizinnel alkotott sók stb. Előnyösek a nem toxikus, fiziológiailag elviselhető sók, bár egyéb sók is hasznosak lehetnek, például a termék elkülönitésére vagy tisztítására, például diciklohexilaminsó esetében. A sókat szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad sav alakjában levő terméket az alkalmas bázis egy vagy két egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, gondoskodva arról, hogy a kívánt kation olyan oldószerben vagy közegben legyen, amelyben a só oldhatatlan, és ekkor a kivált sót szűréssel elválasztjuk, vagy vízben a vizet fagyasztva szárítással távolítjuk el. Ha a sót oldhatatlan savval, például hidrogén-alakban levő kationcserélő gyantával, például polisztirol-szulfonsav gyantával (Dowex 50) [Mikes: Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand (1961) 256. old.] vagy vizes savval közömbösítjük, és szerves oldószerrel, például etilacetáttal, diklórmetánnal vagy hasonlókkal extraháljuk, akkor a szabad savalakot kapjuk, és kívánt esetben másik sóvá alakíthatjuk. További kísérleti részleteket a példákban adunk meg, ezek a találmány előnyös megvalósításait írják le. A találmány szerinti vegyületek az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé gátolják, és ezért az angiotenzinnel összefüggő magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. A renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra, az angiotenzinogénre gyakorolt hatása következtében angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzint átalakító enzim (ACE) az angiotenzin 1-et angiotenzin Il-vé alakítja. Ez az utóbbi anyag gyakorol hatást a vérnyomásra, és a magas vérnyomás különféle megnyilvánulásai előidézőjének bizonyult sokféle emlős fajban, például patkányokban, kutyákban stb. A találmány szerinti vegyületek azangiotenzinogén ->• angiotenzin I -►angiotenzin II egymásutáni átalakulásba úgy avatkoznak be, hogy az angiotenzint átalakító enzimet gátolják, és a vérnyomást növelő anyag, az angiotenzin II keletkezését csökkentik vagy kiküszöbölik. Az I általános képletű vegyületeknek az angiotenzint átalakító enzimet gátló hatását in vitro Cushman és Cheung módszere [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971) ] szerint a házinyúltüdőből izolált, angiotenzint átalakító enzimmel és a kimetszett simaizom próbával [E. O’Keefe és munkatársai, Federation Proc., 31, 511 (1972) ] lehet mérni; a találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják az angiotenzin I összehúzó hatását és a bradykinin összehúzó hatásának kialakulását. Az I általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elviselhető sóját a magas vérnyomásban szenvedő emlősbe beadva az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökken vagy megszűnik. A naponta testsúly-kilogrammonként beadott 5—1000 mg, előnyösen 10—500 mg egyszeri adag vagy előnyösen 2—4 részre osztott adag alkalmas a vérnyomás csökkentésére. Az S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin által leírt [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] modell állatkísérletekben hasznos útmutatóul szolgálhat. A vegyületeket előnyösen perorálisan lehet beadni, de parenterális beadással, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális adagként is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére gyógyszerkészítmények, például perorális beadás céljára tabletták, kapszulák vagy elixírek vagy parenterális beadás céljára steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában használhatjuk. Az I általános képletű vegyületet vagy egy fiziológiailag elviselhető sót fiziológiailag elviselhető vivőanyag, oldószer, kötőanyag, tablettamassza, tartósítószer, stabilizálószer, ízesítőanyag stb. hozzákeverésével az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő adagegységekké alakítjuk. Ezekben a keverékekben vagy készítményekben a hatóanyag mennyisége a javasolt határok közötti alkalmas adagot szolgáltatja. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, és előnyös megvalósításait írják le. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3-(3-Benzoiltio-propionil)-4-L-tiazolidin-karbonsav 6,6 g L-4-tiazolidin-karbonsav 50 ml nátriumhidroxidoldattal készült és jégfUrdőben hűtött oldatához erős 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
