175669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatákony triazinon-származékok előállítására
3 175669 4 let-csoport hatásosabb H2-hisztamin-antagonistának bizonyult, mint az (1) általános képletű ismert vegyületek. Ez a különleges vegyület-csoport egyaránt rendelkezik Hrhisztamin-antagonista-, valamint H2-hisztamin-antagonista-aktivitással. A fent említett előnyökkel rendelkező különleges vegyületcsoport a (3) általános képletnek felel meg. Ebben a képletben Hét' 4-imidazolil-csoport, amely rövidszénláncú alkil-csoporttal, előnyösen metil-csoporttal van helyettesítve, vagy 2-tiazolil-csoport ; Z' kénatom; x jelentése 1 és Y fenil-csoport, amely rövidszénláncü alkoxi-csoporttal van helyettesítve, vagy piridil-csoport. Az eljárás kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóira is. A Hét' csoport előnyösen 2-tiazolil-, vagy 5-metil-4- -imidazolil-csoport. Y előnyösen 3- vagy 4-metoxi-fenil-csoport vagy 3- -piridil-csoport. A (3) általános képletű vegyületeket, mint 2H-1,2,4- -triazinon-származékokat írjuk le és ezek a vegyületek egyensúlyban vannak a 4H-tautomerekkel és kisebb mennyiségben vannak jelen a hidroxi-tautomerek. A triazin-gyűrű az (a) és a (b) tautomer alakban is létezhet. Bizonyos Hét' csoport által képviselt gyűrűk szintén létezhetnek tautomer formákban és mindezek a tautomer formák a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körébe tartoznak. A (3) általános képletű vegyületek hidrátjai és a (3) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható hidratált sói szintén a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közé tartoznak. Néhány a találmány szerinti eljárással előállítható vegyület a következő : 3-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiI-tio)-etil-amino]-6-(3--metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-5-on, 3-[2-(5-metil-4-imidazolil-metil-tio)-etil-amino]-6-(3--piridil-metil)-l,2,4-triazin-5-on, 3-[2-(2-tiazolil-metil-tio)-etil-amino]-6-(3-metoxi-benzil)-l ,2,4-triazin-5-on, 3-[2-(2-tiazolil-metil-tio)-etiI-amino]-6-(3-piridil-metil)-1,2,4-triazin-5-on. A (3) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű triazinont, ahol x és Y jelentése a (3) általános képletnél megadott és Q rövidszénláncü alkiltio-csoport, vagy benziltio-csoport, egy (9) általános képletű aminnal Hét—CH2—Z'—(CH^NHj (9) ahol Hét' és Z' jelentése a (3) általános képletnél megadott, kezelünk. Ezt a reakciót előnyösen oldószer nélkül, emelt hőmérsékleten, például 150—180 °C-on vagy valamely oldószer jelenlétében, például visszafolyatás közben játszatjuk le. Azokat a (4) általános képletű triazinonokat, ahol Q rövidszénláncü alkiltio-csoport, az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton szereplő képletekben a helyettesítők az előzőekben megadott jelentésűek. Az előállítás során valamely (5) általános képletű karboxaldehidet egy (6) általános képletű azlaktonná alakítunk, amelyet részlegesen egy (7) általános képletű acetamidoakrilsavvá hidrolizálunk és ezt tioszemikarbaziddal kezeljük, amikoris (8) általános képletű vcgyületet kapunk és ezt valamely alkilhalogeniddel vagy -szulfáttal alkalikus körülmények között (4) általános képletű triazinonná alakítjuk. Azokat a (4) általános képletű vegyületeket, ahol Q benziltio-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (8) általános képletű vcgyületet benzilhalogeniddel rcagáltatunk. Más változat szerint a (8) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely Y(CH2)X_ ,C0C02- H képletű piroszőlősavat [amelyet egy (6) képletű azlakton savas hidrolízisével készítünk] vagy egy piroszőlősavésztert tioszemikarbaziddal és egy bázissal kezelünk. Más változat szerint a (8) általános képletű vegyületeket úgy készíthetjük, hogy egy (6) képletű azlaktont vízben tioszemikarbaziddal kezelünk. A (3) általános képletnek megfelelő vegyületek blokkolják a H2-hisztamin-receptorokat, azaz gátolják azokat a biológiai hisztamin-akciókat, amelyeket a Hp -hisztamin-antagonisták, így a mepiramin, nem gátolnak, de gátolja a burimamid. így például azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 0,5—16 mikromól/kg intravénásán beadott adagoknál gátolják a gyomorsav hisztaminnal stimulált kiválását uretánnal érzéstelenített patkányok gyomorüregéből. Ezt a módszert Ash és Schild szerzők ismertetik az előzőekben megadott irodalmi helyen. Ezeknek a vegyületeknek H2-hisztamin-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni más olyan hisztaminakciókat, amelyeket az említett Ash és Schild szerzők munkája szerint a Hrhisztamin-receptorok nem közvetítenek. így például ezek a vegyületek gátolják a hisztamin-akciókat izolált tengerimalac-szívpitvaron és izolált patkány-méhen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják a gyomorsav bazális kiválasztását, valamint a pentagastrin vagy a táplálék által stimulált kiválasztást. Ezenkívül ezek a vegyületek gyulladásgátló hatást is mutatnak hagyományos kísérletekben, így a patkány lábödéma-tesztben, amelynek során az ödémát valamely izgató hatású anyaggal idézzük elő. A patkányláb térfogata a (3) általános képletnek megfelelő vegyületek meghatározott adagjainak szubkután befecskendezése útján csökkenthető. Valamely hagyományos kísérletben, így érzéstelenített macskák vérnyomásának mérésénél, kimutatható az is, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 0,5—256 mikromól/kg nagyságú adagok intravénás beadásakor gátolják a hisztamin értágító hatását. Ezeknek a vegyületeknek a hatásszintjét az a hatásos adag mutatja, amely a gyomorsavkiválás 50%-os gátlását okozza érzéstelenített patkányoknál, továbbá az a dózis, amely a hisztamin-okozta szapora szívverést 50%-ban gátolja izolált tengerimalac-szívpitvarban (10-5 mólnál kisebb). A (3) általános képletű vegyületek blokkolják a Hp -hisztamin-receptorokat, azaz gátolják azokat a biológiai hisztamin-akciókat, amelyeket a mepiramin, a difenhidramin és a klórfeniramin gátol. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek például gátolják a hisztamin izolált tengerimalac-csípőbélre kifejtett hatását. Egyes (3) általános képletű vegyületek 10-5 mól vagy ennél kisebb adagok esetén gátolják a hisztamin által stimulált összehúzódásokat tengerimalac-csípőbélben. Gyógyászati használatra a találmány szerinti cljárás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
