175667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív guanidin-származékok előállítására
3 175667 4 hető savval alkotott savaddíciós só alakjában valamely gyógyászatiig elfogadható higítószerrel vagy hordozóanyaggal keverjük össze. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa N-[2-(4-Metil-5-imidazolilmetiltio)-etil)-N'-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-propil]-guanidin-trihidroklorid (i) 14,8 g 4-hidroximetil-5-metilimidazol-hidroklorid és 12,8 g 2-merkaptopropilamin-hidroklorid 100 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavval készített oldatát 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd betöményítjük és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 30,0 g 2-[4-metil-5-imidazolilmetiltio]-propilamin-dihidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 177—178 °C. (ii) 2,29 g N-[2-/(5-metil-4-imidazolil)-metiltio/-etil]-tiokarbamid és 1,56 g metiljodid 5 ml metanollal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, így 2,3 g S-metil-N-[2-/(5-metil-4-imidazolil)-metiltio/-etilj-tiurónium-jodidot kapunk, amelynek olvadáspontja 128—131 °C. A jodidot szulfát alakban levő, IRA 401 jelzésű ioncserélő gyantán a megfelelő szulfáttá alakítjuk. (iii) 4,0 g (dihidrobromidból kapott) 2-(4-metil-4- -imidazolilmetiltio)-propilamin és 3,35 g S-metil-N-[2- -/(4-metil-5-imidazolil)-metiltio/-etil]-tiurónium-szulfát 25 ml vízzel készített oldatát 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután betöményítjük, C. G. 50 jelzésű (H+) ioncserélő gyantán tisztítjuk, 0,02 n sósavval eluáljuk, majd nátriumhidroxiddal és pikrolonsavval kezeljük, így 1,75 g N-[2-(4-metil-5- -imidazolilmetiltio)-propil]-guanidin-tripikrolonátot kapunk, amelynek olvadáspontja vizes dimetilformamiddal végzett átkristályosítás után 173—175 °C. Elemzési eredmények C16H27N7S2 • 3Cu)H8N405 öszszegképl etre : számított: C=47,l%; H=4,4%; N = 22,7%; S=5,5%; talált: C=46,9%; H=4,5%; N = 21,9%; S=5,l%. A tripikrolonátot vizes etanolban szuszpendáljuk, és IRA 400 (Cl-) ioncserélő gyantával kezeljük, majd sósavval megsavanyítjuk, így a megfelelő trihidrokloridot kapjuk. Klórtartalom CI6H27N7S2 ‘ 3HC1 összegképletre számítva 21,7%, talált: 22,1%. 2. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 N,N'-bisz-[2-(4-metil-5-imidazoliImetiltio)-propil]-guanidin-trihidroklorid (i) 13,0 g (dihidrobromidból kapott) 2-(4-metil-5- -imidazolilmetiltio)-propilamin 50 ml etanollal készített oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 3,78 g benzoilimino-diklórmetánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd félórán át melegítjük gőzfürdőn. Ezután vízre öntjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlet pH-ját 9-re beállítjuk. A kapott nyersterméket timföld oszlopon, majd szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (kloroform-metanol), így N-benzoil-N',N"-bisz-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-propil]-guanidint kapunk. (ii) 3,2 g benzoil-vegyületet gőzfürdőn 5 órán át hidrolizálunk 40 ml tömény sósavban. Ezután lehűtjük, vízzel felhígítjuk és a benzoesav eltávolítása céljából éterrel extraháljuk. A terméket az 1. példa szerinti módon tisztítjuk és pikrolonáttá alakítjuk (1,35 g), amelynek olvadáspontja 230 °C (bomlás). A pikrolonátot vizes metanolban feloldjuk, IRA 401 jelzésű (Cl~) ioncserélő gyantával kezeljük, és sósavval megsavanyítjuk. így N,N'-bisz-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-propil]-guanidin-trihidrokloridot kapunk. D20-vaI készített oldat MMR-spektruma 100 mHz értéken az alábbi rezgéseket mutatja: imidazol—2H : szingulett 8,60 integrál 2,0 proton számított 2,0 proton imidazol—CH2— : szingulett 3,94 integrál 4,4 proton számított 4,0 proton NH—CH2— : dublett 3,39 integrál 6,6 proton CH2—CH—S : multiplett 3,04 számított 6,0 proton imidazol—CHi : szingulett 2,37 integrál 6,0 proton (belső standard) —CH— : dublett 1,34 CH3 Szabadalmi igénypont 45 Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol X jelentése =NH-csoport és B jelentése —(CH2)2— vagy —CH2—CH— csoport — 50 CH3 és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti és A jelentése valamely rövidszénláncú alkil-csoport — egy III általános képletű aminnal 55 reagáltatunk, ahol B jelentése a tárgyi kör szerinti. 1 db rajz, 5 képlettel A kiadásért felel : a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.607.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2
