175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
21 175613 22 maradékot pedig 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A kivált sót kiszűrjük és etanolból átkristályositjuk, amikoris 1,1 súlyrész mennyiségben a 250,5 °C olvadáspontú N-[2-(4-oxo-l-feniI-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8- -il)-etil]-2-piridin-karboxamid-dihidrokloridot kapjuk. 19. példa Keverés közben 3,75 súlyrész N-(2-klór-etil)-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid, 5 súlyrész l-(4-fluor-fenil>-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dekán-4-on, 1,7 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 160 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert lehajtjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 95: 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 2-propanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A kivált sót kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 0,8 súlyrész mennyiségben a 273,4 °C olvadáspontú N-{2-[l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-1 -metil-1 H-pirrol-2-karboxamid -hidrokloridot kapjuk. 20. példa Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 8 súlyrész 4-fluor-2-nitro-N-[2-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il)-etil]-benzamid, 40 súlyrész metanol és 90 súlyrész tetrahidrofurán keverékét 3 súlyrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot pedig 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A kivált sót kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk, amikoris 1 súlyrész mennyiségben a 167,3 °C olvadáspontú 2-amino-4-fluor-N-[2-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il)-etil]-benzamid-hidroklorid-hidrátot kapjuk. 21. példa Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 8 súly rész 4-fluor-N - {2-[ 1 -(4-fluor-fenil)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-2-nitro-benzamid-hidroklorid, 120 súlyrész metanol és 25 súlyrész víz elegyét 5 súlyrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig metanolból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, amikoris 1 súlyrész mennyiségben a 223,5 °C olvadáspontú 2-amino-4-fluor-N-{2-[l-(4-fluor-feniI)-4- -oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-benzamid-hidroklorid-hidrátot kapjuk. 22. példa Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 6 súlyrész 5-klór-2-metoxi-4-nitro-N-[2-(4-oxo-l-fenil-l,- 3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il)-etil]-benzamid és 150 súlyrész ecetsav keverékét 1 súlyrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot meglúgosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk. így 1,7 súlyrész mennyiségben a 247,4 °C olvadáspontú 4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[2-(4-oxo-1 -fenil-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il)-etil]-benzamidot kapjuk. 23. példa A 22. példában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 5-klór-N-{2-[l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-2-metoxi-4-nitro-benzamidot használva és a kapott terméket hidrokloridsóvá alakítva a 239,8 °C olvadáspontú 4-amino-5- -klór-N-{2-[l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-2-metoxi-benzamid-hidroklorid állítható elő. 24. példa Szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 9 súlyrész N-{2-[ 1 -(4-fluor-fenil)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-2-nitro-benzamid-hidroklorid és 150 súlyrész ecetsav keverékét 2 súlyrész szénhordozós palládiumkatalizátor (10% fémtartalommal) jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a kapott vizes oldatot pedig ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A meglúgositott oldatot ezután kétszer triklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített extrák - tumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot 2-propanolban forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet kristályosodni hagyjuk, a kivált terméket pedig kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 5 súlyrész mennyiségben a 194,9 °C olvadáspontú 2-amino-N-{2-[l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-benzamidot kapjuk. 25. példa Közel 80 °C hőmérsékletű vízfürdőn 9 súlyrész 2-amino-4-fluor-N-{2-[l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec-8-il]-etil}-benzamid, 8,5 súlyrész ecetsavanhidrid és 85 súlyrész víz keverékét 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A meglúgositott reakcióelegyet ezután triklórmetánnal extraháljuk, majd a visszamaradt vizes fázist mégegyszer triklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ezután 2-propanolból kristályosítjuk, a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, amikoris 5,2 súlyrész mennyiségben a 195,1 °C olvadáspontú 2-acetilamino-4-fluor-N-{2-[l-(4-fluor-fenil>4-oxo-l,3,8-triaza-spiro{4,5)dec-8-il]-etil}-benzamidot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
