175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
3 175583 4 sítást, a hidrogénfluoridot vizes oldatban is használhatjuk. Hidrogénfluoridot vagy hidrogénkloridot leadó szerre példaképpen az említett savak tercier szerves bázissal, például piridinnel alkotott sóját említjük meg, vagy pedig, különösen a hidrogénfluorid esetében, használhatunk valamely hasonló, alkalmas addíciós vegyületet. Különösen előnyös eljárást írnak le a 3 211 758 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, eszerint a hidrogénfluoridot valamely karbaminsav- vagy tiokarbaminsav-származékkal, különösen karbamiddal képzett adduktum alakjában alkalmazzák. A II általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely 6a-fluor-l 1 ß-hidroxi-16a-metil-2-R r17a-OR2-2t-X2- -pregna-l,4-dién-3,20-dion-származékból vizet vonunk el, például úgy, hogy valamely alkalmas savkloriddal, így foszforoxikloriddal vagy metánszulfonsavkloriddal kezeljük valamely bázis, például piridin jelenlétében, majd az így kapott 6a-fluor-16a-metil-2-R,-17a-OR2-21- -X2-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-vegyület 9, 11-kettős kötésére hipobrómossavat (amelyet például N-brómacetamid vagy N-brómszukcinimid alakjában alkalmazunk) viszünk fel és a megfelelő 9a, 11 ß-brömhidrin-vegyületből valamely bázissal, például valamely alkálifémkarbonáttal vagy -hidroxiddal, így káliumkarbonáttal vagy káliumhidroxiddal végzett kezeléssel hidrogénbromidot hasítunk le, így a kívánt II általános képletű vegyületet kapjuk. Az említett közbenső termékekben Rj, R2és X2 a fenti jelentésű. Az I általános képletű új vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy b) valamely IV általános képletű vegyületben — ahol R,, R2 és Xt jelentése a fenti és Ra valamely szerves szulfonsav acilcsoportja — az —O—Ra általános képletű szulfoniloxicsoportot X2 halogénatomra cseréljük, önmagában ismert módon. A szerves szulfonsav Ra acilcsoportja különösen valamely alifás vagy karbociklusos, adott esetben telítetlen, illetve aromás szulfonsav acilcsoportja. Ilyen savak többek között az adott esetben szubsztituált, például halogénezett, rövidszénláncú alkánszulfonsavak, cikloalkánszulfonsavak, ahol a cikloalkilcsoport mono- vagy policiklusos lehet, vagy az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klór- vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavak. Az ilyen savak példáiként megemlítjük a trifluormetánszulfonsavat, (-f-)-kámfor-lO-szulfonsavat, 4-bróm-benzolszuIfonsavat és 3-nitro-benzolszuI- fonsavat, különösen a p-toluolszulfonsavat és mindenek előtt a metánszulfonsavat. A halogénatomra való cserét általában úgy valósítjuk meg, hogy a kiindulási anyagot valamely M—X2 általános képletű alkálifémhalogeniddel — ahol M valamely alkálifématomot és X2 klór- vagy brómatomot jelent — valamely olyan protonmentes szerves oldószer jelenlétében kezeljük, amelynek dielektromos állandója 29 vagy annál nagyobb. Az M alkálifématomként előnyösen a lítiumatom jön számításba. Protonmentes szerves oldószerként különösen di-(rövidszénláncú)~alkilszulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot, rövidszénláncú alifás karbonsavak N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilamidjait, például N,N-dimetilformamidot vagy N,N-dimetilacetamidot, rövidszénláncú atkán- vagy rövidszénláncú alkénnitrileket, például acetonitrilt, hexa-(rövidszénláncúj-alkilfoszforamidokat, például hexametilfoszforamidot vagy ketonokat is használhatunk, különösen alifás vagy cikloalifás, legfeljebb 10-szénatomos ketonokat, így a megfelelő alkanonokat, például acetont, 2- -butanont, 2- vagy 3-pentanont, 2-hexanont vagy 4-dekanont vagy a gyűrűben legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó cíkloalkanonokat, például ciklopentanont vagy ciklohexanont vagy pedig az ilyen oldószerek keverékeit. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, és a reakciót legalább egy egyenérték alkálifémhalogeniddel valósítjuk meg. A IV általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, például oly módon, hogy valamely 6a-fluor-l 1 (ï,21-dihidroxi-16a-metil-2- Ri-9a-Xr17a-OR2-pregna-l,4-dién-3,20-dion-vegyületben a 21-helyzetű hidroxilcsoportot valamely Ra—OH általános képletű szerves szulfonsav reakcióképes származékával, különösen valamely megfelelő Ra—Cl általános képletű szulfonsavkloriddal, valamely bázis, például piridin jelenlétében a kívánt —ORa általános képletű szerves szulfoniloxicsoporttá alakítjuk, ahol Ra jelentése a fenti. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben X| klóratomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy ej ve lamely VII általános képletű vegyület — ahol R(, R2 és X2 jelentése a fenti — 9,11-kettős kötésére hipoklórossavat addicionáltatunk, és kívánt esetben elvégezzük a többi eljáráslépést. A fenti reakció során a VII általános képletű kiindulási anyagok 9,11-kettős kötésére önmagában ismert mádon addicionáltatjuk a hipoklórossavat. A reakciót pél :lául vizes hipoklórossavval valósítjuk meg, alkalmazhaiunk azonban valamely hipoklórossavat leadó szert i , így valamely N-klór-karbonsavamidot vagy -imidet (lásd 3 057 886 számú amerikai egyesült államokbeli sz: badalmi leírás). A reakciót valamely közömbös oldószi rben, így valamely tercier alkoholban, például terc-bu :anolban, valamely éterben, például dietiléterben, m îtilizopropiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránb. m vagy valamely ketonban, például acetonban végezzi k, víz és adott esetben valamely erős sav jelenlétében A híj >okJórossavnak a VII általános képletű kiindulási anyag >,11 -kettős kötésére való addicionáltatását nemvizes közegben is megvalósíthatjuk. Ennek az eljárásváltozatnak egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint rövidszénláncú alkilhipoklorítokat, elsősorban terc-butilhipokloritot használunk valamely közömbös, vízzel nem elegyedő oldószerben, így például valamely nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogénben, általában perklórsav jelenlétében (lásd 2 011 559 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A VII általános képletű kiindulási anyagokat ismert módokon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely 6a-fluor-l 1 (5-hidroxi-16a-metil-2-R]-17a-OR2-21- -Xj-pregna-1,4-dién-3,20-dion-vegyületböl vizet hasítunk le, például valamely alkalmas savkloriddal, így foszforoxikloriddal vagy metáaszutfonsavkloriddal végzett kezeléssel, valamely bázis, példáid piridin jelenlétében. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R( hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
