175581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(aralkoxifenil)-2- vagy -3-(bisz-aralkilamino)-alkán-származékok előállítására
3 175581 4 Az (I) általános képletű vegyületek terápiásán alkalmazható savaddíciós sói például a későbbiekben említésre kerülő savakkal alkotott sók. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban hipotenzív, antihipertenzív és szapora szívverést csökkentő hatásúak. Ezek a farmakológiai hatások állatkísérletekkel, előnyösen emlősökkel, így patkányokkal, macskákkal vagy majmokkal, mint kísérleti állatokkal végzett kísérletekkel bizonyíthatók. Az állatok normális vérnyomásúak vagy magas vémyomásúak, például genetikusán vagy adrenál-regeneratív hipertenzív patkányok lehetnek. Az új vegyületek enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan, vagy szubkután, intravénásán, intraperitoneálisan vagy intraduodenálisan, például zselatinkapszulák útján vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, illetve oldatok formájában adhatók be. Az alkalmazott napi adagok körülbelül 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 50 mg, különösen pedig 5 mg és 25 mg között mozognak testsúlykilogrammonként. A vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül egy katéter segítségével, amelyet a patkány kaudális artériájába vagy a kutya femurális artériájába vezetünk be, észleljük, vagy közvetetten a patkányfarkon elhelyezett vérnyomásmérővel és egy átvivő eszközzel mérjük. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után Hgmm-ben mérjük. így például a d,l-l-[4-(4-klórbenziloxi)-fenil]-2- -(3,3-difenilpropilamino)-propán, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes képviselője, előnyösen hidroklorid alakjában, vagy különösen balraforgató antipodja formájában, az említett hipertenzív patkányoknak napi 5 mg/kg-os vagy ennél kisebb adagban beadva, 24 órával a beadás után különösen hatásos. Antihipertenzíven ható adagok csak kis mértékben befolyásolják a szimpatikus idegfunkciókat olyan antihipertenzív szerekkel ellentétben, amelyek adrenergikus neuronblokkolással fejtik ki hatásukat. Ez olyan patkányok gerincidegvezetékeinek elektromos ingerlése útján állapítható meg, amelyeknek a gerincvelője el van roncsolva. Az említett vegyület különbözik bizonyos központi idegrendszerre ható vérnyomáscsökkentő szerektől is, amelyek nyugtató hatást idéznek elő. Ezenkívül a fent megnevezett d,l-hidroklorid nem vált ki agykatecholamin-roncsoló hatást, amely a központi idegrendszerre ható szereknél előfordul, a periferikus szövetben, így a szívnél azonban van ilyen hatás. Ezen túlmenően majmoknál nem állapítható meg szedatív hatás hipotenzív adagoknál, míg az a-metil-dopa ilyen hatást okoz. A találmány szerinti vegyületek ezért vérnyomáscsökkentő vagy szapora szívverést lassító szerekként alkalmazhatók; például primer vagy szekunder magas vérnyomás, illetve angina pectoris, kezelésére használhatók. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek közbenső termékekként is szolgálhatnak más értékes, különösen gyógyszerészetileg hatásos vegyületek vagy készítmények előállításánál. A találmány szerinti vegyületek hatását a már említett 733 148 sz. kanadai szabadalmi leírás szerinti vegyületekkel szemben az illető szabadalom 15. példájában szereplő l-(4-metoxifenil)-2-(3,3-difenilpropilamino)-propánnal összehasonlítva spontán hipertenzid patkányokon mutattuk ki. Csoportonként és anyagonként 5—5 kísérleti állatot alkalmaztunk. A vegyületeket 3 mg/kg orális dózisban adagoltuk, és az első 3 óra után a vérnyomást sphygomanométerrel mértük. A nem érzéstelenített patkányokat plexitartályokban 32° hőmérsékleten tartottuk. A vizsgálatok során az alábbi vegyületeket használtuk: 1. racém A-hidroklorid, mely A vegyület a fent említett kanadai szabadalmi leírás vegyülete, 2. racém B-hidroklorid (a 13. példa szerinti vegyület), 3. racém C-maleát, a 10. példa 5. vegyülete. A vizsgálatok során az alábbi átlagos szisztolés vémyomáscsökkenéseket tapasztaltuk (Hgmm-ben kifejezve): Vegyület: AB C vérnyomáscsökkenés: 22,9 28,5 15,8 A fenti vegyületek toxicitását is megvizsgáltuk normál Wistar-patkányokon, orális adagolás mellett. A vizsgálat során a következő mg/kg-ban kifejezett LD50-értékeket kaptuk : Vegyület: A B C LD50 : 570 > 5000 2000 A fenti vizsgálatok mutatják, hogy a találmány szerinti eljárás termékei az ismert vegyületekhez képest előnyösebb terápiás vegyületek elsősorban a fenti toxicitás-értékek következtében. Elsősorban meg kell említeni a (II) általános képlettel leírható vegyületeket, ahol R hidrogénatomot, metilvagy metoxi-csoportot, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluormetilcsoportot jelent, R' hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, m, n és p mindegyike 1 vagy 2 értékű szám, R] hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot képvisel. E vegyületek terápiásán alkalmazható savaddíciós sói ugyancsak értékesek. Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R], m, n és p jelentése a fentiekkel egyezik, R klóratomot jelent és R' hidrogénatomot képvisel. E vegyületek terápiásán alkalmazható savaddíciós sói ugyancsak előnyösek. Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R klóratomot, előnyösen méta- vagy para-helyzetben levő klóratomot jelent, R, és R' hidrogénatom, m és n mindegyike 1 értékű szám, p értéke pedig 2. Ugyancsak előnyösek e vegyületek terápiásán alkalmazható savaddíciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerek segítségével állíthatók elő. Egyik eljárásváltozat szerint a) valamely (III) általános képletű karbonil-vegyületet, ahol a helyettesítők a fent megadottak, redukálunk. A (III) általános képletű ketonok és/vagy amidok redukcióját önmagában ismert módszerekkel végezzük, így a ketonokat például előbb arilszulfonilhidraziddal reagáltatjuk, és ezt követően nátriumbórhidriddel redukáljuk. Amidokat előnyösen redukálószerekkel, így egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel, például boránokkal vagy alumíniumhidriddel, különösen alkálifémbórhidridekkel vagy alkálifém-alumíniumhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel vagy lítium- vagy nátrium-tri-rövidszénláncú-alkoxi- vagy -bisz-alkoxi-alkoxi-alumíniumhidridekkel, így lítium-tri-terc-butoxi- vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidriddel redukálunk. A kiindulási anyagokat önmagában ismert módon, előnyösen a példákban leírt módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő fenolátokat, például a (VIII) általános képletű fenolok alkálifémsóit, így nátrium- vagy káliumsóit Arj—CmH2m—OH általá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
