175580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus hatású rifamicin, S- és rifamicin SW-származékok előállítására
13 175580 14 Táblázat Reakciókomponensek j Reakciótermíkek Oldószer rifamicin S amin Op. UV 0,01 n alkoholos HCl-ben, maximumok nm-ben (log s) 50 ml dioxán 25 g 35 g N-(2-fenil-propil)-piperazin 157—158° 226 (4,59), 298 (4,32), 434 (3,93) 70 ml dioxán 25 g 33 g N-(2-metiI-pentil)-piperazin ! 163° 229 (4,59), 300 (4,32), 437 (3,93) 70 ml dioxán 25 g 30 g N-(cikloheptil-metil)-piperazin 174° 229 (4,59), 299 (4,31), 432 (3,93) 70 ml dioxán 25 g 30 g N-(3-metil-pentil)-piperazin 11173° 226 (4,58), 298 (4,30), 433 (3,90) 70 ml dioxán 20 g 28 g N-[(3-ciklohexen-l-il)-metilj-piperazin 170—172° 228 (4,77), 297 (4,50), 435 (4,09) 100 ml dioxán 25 g 30 g N-[2-norborniI)-metil]-piperazin 162° 228 (4,55), 302 (4,27), 440 (3,94) 100 ml dioxán 25 g 30 g N-(ciklooktil-metil)-piperazin 171° 227 (4,53), 297 (4,24), 432 (3,82) 70 ml dioxán 20 g 30 g N-[(2-metil-ciklohexil)-metilj-piperazin 169—170° 70 ml dioxán 20 g 30 g N-(2-benzil-propil)-piperazin 149—150° 228 (4,57), 299 (4,32), 435 (3,93) 30 ml dioxán 6 g 5,2 g N-neopentil-piperazin | 180° 1 227 (4,56), 430 (3,86) ~ 295 (váll) 100 ml dioxán 30 g 44 g N-(3,3-dimetil-butil)piperazin 178° 100 ml dioxán 30 g 40 g N-(3-metil-butil)-piperazin 178—179° 150 ml dioxán 20 g 27 g N-(3-fenil-2-propenil-piperazin 165—170° 206 (4,71), 211 (4,73). 230 (4,63), 249 (4,60), 295 (4,32), 435 (393) 18. példa Amennyiben rifamicin S-t az alábbiakban megadott módon a következő táblázat első oszlopában felsorolt N-helyettesített-piperazinokkal reagáltatunk és ezután redukálunk, a megfelelő N4-helyettesített-l-piperazinil-gyökkel 3-as helyzetben szubsztutiált rifamicin SV- származékokat kapunk, amelyek a táblázatban megadott fizikai adatokkal rendelkeznek. Előállítás A megadott mennyiségű amint hozzáadjuk a megadott mennyiségű rifamicin S megadott mennyiségű dioxánnal készített oldatához és az oldatot addig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, míg a reakcióelegy kezdetben ibolyáskék színe narancsbarnára változik. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, majd citromsavval megsavanyítjuk. A kívánt reakcióterméket kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kevés metanolban felvesszük és cseppenként tömény, vizes aszkorbinsav-oldatol adunk hozzá egészen addig, míg a metanolos oldat kezdetben sötét színárnyalata aranysárgává nem változik. Rövid állás után a kívánt termék kikristályosodik, amelyet kloroform-metanol-víz elegyből való kétszeri átkristályositás után teljesen tisztán kapunk. Az olvadáspontértékeket a táblázatban megadtuk. Az első kristályosítás anyalúgjában a kívánt reakciótermék mellett majdnem kizárólag rifamicin SV van. A táblázatban kiindulási anyagként feltüntetett helyettesített piperazindk általában a megfelelő alkilbromidoknak a reakciójával önmagában ismert módon állíthatók elő. Néhány esetben ajánlatos a bromid helyett a megfelelő tozilátot alkalmazni; így például a fent említett N-(neopentil)-piperazint piperazinnak neopentiitoziláttal való reagáltatása útján állíthatjuk elő. 19. példa 25 g rifamicin S-t 70 ml dioxánban oldunk, az oldatot 30 g N-(2-etil-hexil)-piperazinnaI elegyítjük szobahőmérsékleten, majd a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, citromsav-oldattal mossuk, majd újból bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. A metanolos kristályosításból kapott sárga lemezecskék kétszeres átkristályositásával 15 g 3-[4-(2- -etil-hexil)-l-piperazinil]-rifamicin SV-t kapunk, melynek olvadáspontja 147°. (Az anyalúgból az említett vegyület további 2,5 g-os mennyisége nyerhető ki.) 20. példa 10 g rifamicin S és 4-izobutil-3-metil-piperazinnak a 8. példa szerinti reagáltatásával sárgás kristályos lemezecskék alakjában 3-(4-izobutil-3-metil-l-piperazinil)-rifamicin SV-t kapunk. Olvadáspont 170—180°. 21. példa Az 1., 3. és 5. példában ismertetett 3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rífamicm SV-t, 35 40 45 [50 55 60 65 7
