175575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamicin-származékok előállítására
21 175575 22 és kevertetett oldathoz. 30 percig kevertetjük az elegyet, majd addig adunk hozzá hideg etanolt, amíg csapadék válik ki belőle. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, analízise szerint ez a kívánt monoszulfát. 11. példa 1 -[L-(—)- ß-Amino-a-hidroxi-propionil]-6'-N-metil-kanamicin A vagy B diszulfát 35 g l-[L-(—)-ß-amino-a-hidroxi-propionil]-6'-N-metil-kanamicin A-t vagy B-t 125 ml ionmentes vízben oldunk, majd az oldat pH-ját 50 térfogat%-os kénsav segítségével 7—7,5-re csökkentjük. 8.5 g Darco G—60 jelű aktívszenet adunk az oldathoz, majd félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A szenet kiszűrjük, és 40 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az egyesített szűrlet és a mosófolyadék pH-ját 50 térfogat%-os kénsavval 2—2,6-re állítjuk be. Ekkor nagy mennyiségű széndioxid fejlődik. A széndioxid kiűzésére 20 percen át enyhén csökkentett nyomáson kevertetjük az oldatot. 8.5 g Darco G—60-at adunk a gázmentesített oldathoz. Félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Kiszűrjük a szenet, és 35 ml ionmentes vízzel mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az egyesített szűrlet és mosófolyadék pH-ját 50 térfogat/£-os kénsavval 1—1,3-re állítjuk be. Erélyes kevertetés közben, 10 perc alatt hozzáadjuk ezt az oldatot 600—800 ml (3—4-szeres térfogat) metanolhoz, 5 percig pH=l—1,3-nél kevertetjük az elegyet, egy 100 mesh nyílásméretű szitán engedjük át, 2 percig kevertetjük, majd 5 percig ülepedni hagyjuk. A felülúszó legnagyobb részét dekantáljuk. Szűrjük a megmaradt szuszpenziót, 200 ml metanollal mossuk a kiszűrt anyagot, majd 24 órán át 50 C°-on szárítjuk, így nyerjük a kívánt diszulfátot. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű kanamicin-származékok, ahol R L-(—j-y-amino-a-hidroxi-butiril-, L-(—)- ß-amino-a-hidroxi-propionil- vagy L-(—)-8-amino-a-hidroxi-valeril-csoport és R3 hidroxil- vagy aminocsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű, ahol az R3 hidroxil- vagy aminocsoport, vegyületet valamely III általános képletű, ahol W egy IV, V, VI, VII vagy IX képletű csoport, és M egy X, XI, XII, XIII, XIV vagy XV képletű csoport, és az n értéke 1—3, acilező ágenssel reagáltatunk, amelyet a II általános képletű vegyületekre számított 0,5—1,4 mólnyi menynyiségben alkalmazunk, víz és etilén-glikol-dimetil-éter, dioxán, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, tetrahidro-furán vagy propilén-glikol-dimetil-éter elegyében, mint oldószerben, majd a keletkezett XVI általános képletű, ahol az n, R3 és W jelentése a fenti, vegyidéiről a W általános képletű védőcsoportot önmagában ismert módon lehasitjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést egy III általános képletű, ahol W egy IV képletű csoport, és M egy X vagy XV képletű csoport, ahol n értéke 1—3, vegyület 0,8—1,1 mólnyi mennyiségével, vizes tetrahidro-furánban mint oldószerben hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a W védőcsoportként IV képletű csoportot alkalmazunk, majd azt hidrogénezéssel távolítjuk el. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést hidrogénnel, valamely fémkatalizátor jelenlétében, víz és valamely vízzel elegyedő oldószer elegyében mint oldószerben hajtjuk végre. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt, ródiumot, ruténiumot vagy nikkelt ; oldószerként vizet és dioxánt, tetrahidrofurán, etilén-glikol-dimetil-éter vagy propilén-glikol-dimetil-éter elegyét alkalmazzuk. 6. A 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést hidrogénnel, csontszenes palládium jelenlétében, víz és dioxán 1 : 1 arányú elegyében mint oldószerben, katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hajtjuk végre. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű, ahol az R L-(—)-y-amino-a-hidroxi-butiril-, L-(—)-ß-amino-a-hidroxi-propionil- vagy L-(—)-8-amino-a-hidroxi-valeril-csoport, és az R3 hidroxil- vagy aminocsoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — egy XVII vagy XVIII általános képletű, ahol n értéke 1—3, acilezőszerrel reagáltatunk, vizes tetrahidro-furánban vagy vizes dimetil-formamid-aceton-elegyben mint oldószerben, szobahőmérsékleten, majd a keletkezett XIX általános képletű — ahol n értéke 1—3 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, vegyületet csontszenes palládium jelenlétében, atmoszferikus nyomáson, hidrogénezzük, és acilezőszerként előnyösen egy XX általános képletű vegyületnek, ahol n értéke 1—3, ekvimoláris mennyiségű N-hidroxi-5- -norbornén-2,3-dikarboximiddel és diciklohexil-karbodiimiddel való elegyét használjuk. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű kanamicin származékok előállítására, ahol az R3 hidroxilcsoport és az R L-(—j-y-amino-a-hidroxi-butiril-, L-(—)-ß-amino-«-hidroxi-propioniI- vagy L-(—)-8-amino-a-hidroxi-valeril-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R3 a fenti, és W, M és n az 1. igénypontban megadott. 9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű kanamicin származékok előállítására, ahol az R L-(—)-Y-amino-asrfiidroxi-butiril-csoport, és az R3 hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
