175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
13 175574 Klavulánsav-nátriumsó-0-(ciano-metil)-éter előállítása 1,56 g klavuIánsav-benziIészter-0-(ciano-metil)-étert, 0,399 g nátriumhidrogénkarbonátot, 25 ml tetrahidrofuránt és 5 ml vizet elegyítettünk, és az elegyet 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson a szükséges hidrogénmennyiség elfogyásáig. Az elegyet szűrtük, a katalizátort vízzel mostuk, a szűrleteket egyesítettük, és a tetrahidrofurán főtömegét lepároltuk. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal mostuk, és fagyasztva szárítással 913 mg barna anyagot kaptunk. Ebből 535 mg mennyiséget szilikagélt tartalmazó rövid oszlopon vezettünk át, az elücióhoz pedig n-butanol, víz és etanol 4:1:1 arányú elegyét használtuk. 213 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag formájában. MMR spektrum: (DzO) 8 3,24 (1H, dublett, J= 16 Hz); 3,66 (1H, kettős dublett, J= 18 Hz és 3 Hz); 4,30 (2H, dublett, J=7 Hz); 4,40 (2H, szingulett); 4,91 (1H, triplett, J=7 Hz); 5,00 (1H, szingulett); 5,78 (1H, dublett, 3 Hz). Infravörös spektrum: (káliumbromidos pasztilla) 1780, 1610 (széles) cm-1. 6. példa 7. példa Klavulánsav-nátriumsó-0-(nátrium-karboxi-etil)-éter előállítása 0,17 g klavulánsav-benzilészter-0-[2-(benziloxi-karbonil)-etil]-étert, 0,053 g nátriumhidrogénkarbonátot, 10 ml tetrahidrofuránt és 2 ml vizet elegyítettünk, 0,1 g 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk hozzá, és az elegyet 30 percig hidrogéneztük szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. Az elegyet ezután szűrtük, és a szűrlet bepárlásával 0,084 g cím szerinti vegyületet kaptunk. vmax (káliumbromid): 1780, 1690, 1620, 1390, 1310, 1195, 1155, 1085, 1040 és 895 cm-1. 8(D20): 5,65 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 4,87 (1H, szingulett, 3—CH); 4,81 (1H, széles triplett, J=8 Hz, 8—CH); 4,06 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CHJ; 3,63 (3H, triplett, J=7 Hz); 3,51 (1H, kettős dublett, J= 18 Hz, J'=2,5 Hz, 6«—CH); 3,05 (1H, dublett, J= 18 Hz, 6(5—C//); 2,49 (3H. triplett, J=7 Hz). 8. példa Klavulánsav-nátriumsó-O-acetonil-éter előállítása 80 mg klavulánsav-benzilészter-O-acetonil-étert tetrahidrofurán és víz 5 : 1 arányú Hegyében hidrogéneztünk 5 mg nátriumhidrogénkarbonát és 30 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. 20 perc Hteltével a katalizátort szűrtük, a szűrletet vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk, majd fagyasztva szárításnak vetettük alá. Ilyen módon fehéres, szilárd anyag formájában kaptuk a dm szerinti vegyületet. 14 Infravörös spektrum (káliumbromid) 1780, 1720, 1690, 1610 cm'1. MMR spektrum: (CDCI3) 2,09 (3H, szingulett, —C//3); 3,00 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6(5—CH); 3,45 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 4,08 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH2); 4,18 (2H, szingulett, —Ctf2C=0); 4,80 (1H, triplett, J=8 Hz, =CH); 4,90 (1H, szingulett, 3—CH); 5,65 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5—CH). 9. példa KlavuIánsav-nátriumsó-0-(p-nitro-benzil)-éter előállítása 110 mg klavulánsav-benzilészter-O-(p-nitro-benzil)-éter és 21,7 mg nátriumhidrogénkarbonát, tetrahidrofurán és víz 5 : 1 arányú elegyével (8 ml) készült oldatát 15 percig hidrogéneztük 68 mg 10%-os palládium/ szén katalizátor jelenlétében. Az elegyet celiten szűrtük, a szűrőt vízzel mostuk, az egyesített szűrleteket bepároltuk, eltávolítva a jelenlevő tetrahidrofurán legnagyobb részét, a visszamaradó vizes oldatot pedig etilacetáttal mostuk. A vizes fázist bepároltuk, a visszamaradó ragacsos anyagot Kieselgel H oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként n-butanol, víz és etanol 4:1:1 arányú elegyét használtuk. 39 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában (tisztasága körülbelül 70%-os). Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1790, 1605 (kiszélesedés) cm-1. MMR spektrum: (dimetilszulfoxid) 2,83 (1H, dublett, J=17 Hz); 3,41 (1H, kettős dublett, J=17 Hz és 3 Hz); 3,88 (2H, dublett, J=7 Hz); 4,4 (2H, szingulett); 4,52 (1H, szingulett); 4,67 (1H, multiplett); 5,57 (1H, szingulett); 6,46 (2H, dublett, J=9 Hz); 6,89 (2H, dublett, J=9 Hz). 10. példa KIavulánsav-nátriumsó-0-(3'-hidroxi-propil)-éter előállítása 0,5 g klavulánsav-benzilészter-0-(3'-benzíIoxi-karboniloxi-propil)-éter, 0,05 g nátriumhidrogénkarbonát, 10 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyét szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük 15 percig 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. Az elegyet szűrtük, a szűrletet bepároltuk, a viszszamaradó olajat megosztásnak vetettük alá víz és etilacetát között. A vizes fázist fagyasztva szárítottuk. Szilárd anyag alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet. Az MMR spektrum megfelelt a feltételezett szerkezetnek. 11. példa Klavulánsav-0-[2'-(N,N-dimetil>amino-etil]-éter [A (XXIV) képletű vegyület] 90 mg kIavulánsav-benzilészter-0-[2'-(N,N-dimetil)-amino-etilj-éter 5 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml vízzel készített oldatát 15 percig hidrogéneztük 30 mg 10%kw 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
