175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 175573 20 1 g klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,31 ml tiofenollal reagáltatunk 15 csepp bórtrifluorid-éterátot tartalmazó 100 ml diklórmetán jelenlétében —30 és 0 °C közötti hőmérsékleten a 25. példában ismertetett módon. 0,11 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. [a]“ = +9,0° (c=0,98; kloroform). Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1805, 1755 és 1690. Ultraibolya spektrum (dioxán) Xmax=258 (14 600) nm. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 2,87 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,42 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,58 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2); 4,75 (1H, kettős triplett, J=8 és 1 Hz, 8—CH); 5,04 (1H, dublett, J=1 Hz, 3—CH); 5,18 (2H, szingulett, —CH2At); 5,57 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,1—7,5 (5H, multiple», —SC6H5); 7,42 és 8,17 (4H, 2 dublett, p—N02C6//4). 32. példa 3-(2-Fenil-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 0,11 g 9-feniItio-dezoxi-kiavuIánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,05 g m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk 10 ml diklórmetánban 0—5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át a 26. példában ismertetett módon. 0,103 g fehér hab alakjában kapjuk a cím szerinti észtert. [aj^=+27,l° (c=0,95; kloroform). Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm'1: 1805, 1755, 1690 és 1045. Ultraibolya spektrum: (dioxán) Xmax=262 (11 450) nm. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 2,66 és 2,80 (1H, 2 dublett, J = 17 Hz, 6ß—C77); 3,2—3,8 (3H, multiple«, 6a—CH és 9—CH2), 6,70 és 6,74 (1H, kettős triplett, J=4 és 1,5 Hz, 8—CH); 5,07 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,27 (2H, szingulett, —C7/2Ar); 5,41 és 5,48 (1H, 2 dublett, J=3 Hz, 5—CH); 7,3—7,7 (7H, multiple«) és 8,22 (2H, dublett, Ar—H). 33. példa 3-(2-Fenil-szulfonil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 2,5 g 9-feniltio-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 2,52 g m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk 180 ml diklórmetánban 0—5 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át a 27. példában ismertetett módon. 2,25 g cím szerinti észtert kapunk fehér mikrokristályos anyag alakjában, op. 163—166 °C. [«][> = + 36,6° (c=l,02; dimetilszulfoxid). Analízis a C2iH!8N2OgS képlet alapján: számított: C=55,0%; H=3,9%; N=6,l%; S=7,0%; talált: C=55,l%; H=3,8%; N=6,l%; S=7,0%. Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm“1: 1805, 1752, 1692, 1310 és 1150. Ultraibolya spektrum: (dioxán) Xmax=261 (10 670), 265,5 (10 970) és 271 (10 160) nm. MMR spektrum: (deutero-dimetilszulfoxid) 8-értékek: 2,54 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—C77); 3,50 (1H, kettős dublett, J= 17 és 3 Hz, 6a—CH); 4,02 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2) ; 4,69 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH)\ 5,34 (2H, szingulett —CH2At); 5,42 (1H, dublett, J=3 Hz, 5—CH); 5,47 (1H, szingulett, 3—CH); 7,4—8,4 (9H, multiple«, Ar—H). 34. példa 3-(2-Fen il t io -etil idén )-7-oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-lítiumsó 0,4 g 9-feniltio-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor 10 ml tetrahidrofuránnal készült és előhidrogénezett szuszpenziójához, majd 2 órán át hidrogénezzük 1 atm nyomáson. Az elegyet celiten keresztül szűrjük, a szűrletet 15 ml térfogatúra pároljuk be, és jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,04 g lítiumkarbonát 5 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot 3 percig keverjük, 30 ml vizet adunk hozzá és a vizes oldatot 50 ml éterrel mossuk. Az oldat pH-értékét 7-re állítjuk be és fagyasztva szárítjuk. Ilyen módon 0,2 g cím szerinti sót kapunk, amely sárga szilárd anyag. [«]“= +46,7° (c=0,94; víz). Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm“1: 1770, 1690 és 1615. MMR spektrum: (deutériumoxid; 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán) 8-értékek: 2,56 (1H, dublett, J= 18,5 Hz, 6 ß—CH); 3,1—3,8 (3H, multiple«, 6a—CT/és 9—C//2); 4,76 (1H, szingulett, 3—CH); 5,43 (1H, dublett, J=3 Hz, 5—CH); 7,0—7,5 (5H, multiple«, —C6H5); 8—CH jelét elfedi a HÓD jele. 35. példa 3-(2-Fenil-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-lítiumsó 1,7 g 9-fenil-szulfinil-dezoxi-klavuIánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A 34. példában ismertetett módon eljárva 0,6 g cím szerinti sót kapunk, amely narancsszínű szilárd anyag, diasztereomerek 1 : 1 arányú elegye. Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm“1: 1785, 1687, 1625 és 1020. MMR spektrum: (deutériumoxid; hexametil-diszilazán) 8-értékek: 2,52 és 2,54 (1H, 2 dublett, J=16,5 Hz, 6ß—CH); 3,34 (1H, széles dublett, J=16,5 Hz, 6a— —CT/); 3,6—4,0 (2H, multiple«, 9—CH2); 4,80 (1H, szingulett, 3—CH); 5,27 és 5,36 (1H, 2 dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,59 (5H, szingulett, C6T/5); 8—CH jelét elfedi a HÓD jele. 36. példa 3-(2-BenziItio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 4 g klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 1,63 g benzil-merkaptánnal reagáltatunk 0,75 ml bórtrifluorid-éterátot tartalmazó 200 ml diklórmetán jelenlétében —30 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
