175540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyenletes hatóanyag-leadást biztosító tabletták előállítására
3 175540 4 gél késlelteti a gyógyszernek a tablettából való kioldódását. A találmány szerint a leírt típusú vizoldhatatlan hordozóanyag késleltetett felszabadítási jellemzői azáltal javulnak, hogy ezt a hordozóanyagot az alábbiakban leírt filmmel vonjuk be. Kezdetben, amíg a film ép, a hordozóanyagban levő gyógyszer felszabadulását főleg az oldószernek és az oldott molekuláknak a felületén történő átdiffundálása szabályozza. Amint víz vagy gyomornedv hatol be a filmen keresztül, a gyantás komplex kialakul, és a komplex csekély duzzadása a film felszakadását vagy szétmálását okozza. Ekkor a felszabadulás sebességét a gyantás komplex szabályozza. A viszonylag vizoldhatatlan, vízáteresztő film alkalmazása addig gátolja a gyógyszer kiszabadulási sebességének növekedését, amíg a hordozóanyag géllé nem alakul, és a teljes 8—12 órás időtartam alatt simább, fokozatos, egyenletesebb felszabadulási sebesség alakul ki, és végül megközelíti a nulla felszabadulási sebességet. A film alkalmazásával a mag kibocsátási sebességét tág határok között változtathatjuk úgy, hogy a filmet alkotó keverék összetételét és mennyiségét módosítjuk. A találmány szerint a szabályozott kibocsátású tablettákat úgy állítjuk elő, hogy olyan hordozóanyagot sajtolunk tablettává, amelyben a hatóanyag diszpergálva van, majd ezt a tablettamagot vízben oldódó, vízáteresztő filmmel vonjuk be. A film egy vízben kevésbé oldódó hidrofób polimer és egy vízoldható hidrofil polimer keverékéből áll. Ez a keverék viszonylag oldhatatlan anyagot alkot. A hordozóanyag polimerek keverékéből áll. A polimerkeverék egyik alkotórésze vinilpolimer, például polivinilpirrolidon (Merck Index, 8. kiadás, 1968., 849. oldal) és molekulasúlya 5000—80 000, előnyösen körülbelül 40 000, és általánosan polivinilpirrolidon [PVP] néven ismeretes. A polimerkeverék másik alkotórésze a 2 909 462 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (lásd még Chem. Engng. News, 36, 39., 64. oldal, 1958. szeptember 29.) ismertetett karboxipolimetilén hidrokolloid polimer; ez olyan polialkenil-poliéterrel térhálósított akrílsav-karboxivinil hidrofil polimer, amelynek reakcióképes karboxilcsoportjai, különösen poliallil-szacharózzal térhálósodott akrilsavcsoportjai vannak. Az ilyen karboxivinil hidrofil polimereket a B. F. Goodrich Chemical Co. 934, 940, 941 megjelöléssel Carbopol kereskedelmi néven hozza forgalomba. Az ilyen polimerkeverékből készült tablettákból a gyógyszer szabályozott felszabadulását úgy érhetjük el, hogy a felszabadulást szabályozó anyagot csak viszonylag kis mennyiségben alkalmazzuk. A polimerkeverék aránya általában a hordozóanyag, sőt még a teljes tabletta 50 súlyszázalékánál is kevesebb. A hordozóanyagot alkotó keverékben a két polimer anyag, azaz a vinil-polimer és a karboxipolimetilén-polimer súlyaránya 1 ; 10 és 10:1 között lehet. Az előnyös arány 1:1 és 1,5:1 között van. A karboxivinil-polimer és a hatásos gyógyszer-alkotórész aránya 0,5:1-nél kisebb, előnyösen 0,1—0,45:1. A két polimer együttes súlya a keverékben a hatóanyag súlyának felénél több lehet, de előnyösen kevesebb, mint a hatóanyag 75%-a. Ezek az arányok a hordozóanyagra vonatkoznak. A kész tabletták teljes súlya legfeljebb 1 g lehet. Ennek a teljes súlynak 5—15%-át az alábbiakban részletesen ismertetendő bevonat képezi. így tehát a szabályozott kibocsátású tabletta magja előnyösen a hordozóanyag teljes súlyának legalább 50%-át kitevő hatékony gyógyszer, valamint egy vinilpolimer, előnyösen polivinilpirrolidon és egy polialkenil-poliéterrel térhálósított akrilsav-karboxivinil hidrofil polimer, előnyösen poliallilszacharózzal térhálósodott akrilsav-polimer, különösen Carbopol keverékéből áll. A felszabadulást szabályozó anyag az a gél, ami víz jelenlétében a polimer hatására keletkezik. A vinil-polimer és a karboxipolimetilén-polimer aránya 1:10 és 10: 1 között változhat, előnyösen 1:1 lehet. A karboxivinil-polimer és a gyógyszer-hatóanyag aránya 0,5: 1-nél kisebb, előnyösen 0,1:1 és 0,45:1 között van. A polimerek összes súlya a gyógyszerhatóanyag súlyának 75%-ánál kevesebb. A tabletták hordozóanyagának vagy magjának kialakítására előnyösen száraz granuláló eljárást alkalmazunk. Az összes alkotórészt vízmentes alakban keverjük össze, sulykolással vagy tömörítéssel sűrűsítjük, és őrléssel granuláljuk. Ezután az őrölt részecskéket bármely szokásos alakú, például kerek, hosszúkás, tojásdad stb. alakká sajtolhatjuk. Alkalmas méretű sajtolófejjel és odorral felszerelt tablettázógépet használva bármilyen súlyú, alakú és összetételű tablettamagot sajtolhatunk. A száraz granuláló eljárás kivitelezésére kívánság szerint különféle egyéb szokásos adalékanyagot adhatunk a keverékhez. A súly beállítására például higítószert vagy töltőanyagot keverhetünk hozzá. Ilyen hígító például a tejcukor, mannit, kukoricakeményítő, de főképpen különféle cellulózszármazékok, például a facellulóz („Solkafloc”) és különösen az Avicel kereskedelmi néven forgalomba hozott mikrokristályos cellulóz (lásd a 2 978 446 és 3 141 875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat) lehet. Más adalékanyagok a csúsztatószerek, például a sztearinsav, palmitinsav, magnéziumsztearát, kalciumsztearát, talkum, kamaubaviasz és hasonlók. Fluiditást szabályozóként vagy csúsztatóként kovasavat is lehet alkalmazni. A farmakológiailag elfogadható színezékeket az előállítás különböző szakaszaiban, például a kész mag porlasztóit bevonatához adhatjuk hozzá. Nem előnyösen ugyan, de használhatunk egy másik granuláló eljárást is, a nedves granulálási. Ebben az eljárásban a száraz hatóanyagot, a vinil-polimert, a polimetilén-polimert és a többi hígítóanyagot például bolygókerekes keverőgépben keverjük. A porokat granuláló folyadékkal, például metilénkloriddal, kloroformmal, metilkloroformmal, tiszta vagy denaturált etilalkohollal, izopropilalkohollal, 1,1-diklóretánnal, 1,2-diklóretánnal, 1,1,1-triklóretánnal és hasonlókkal nedvesítjük. A granuláló folyadékba kötőanyagokat, például kazeint, etilcellulózt, p-pinén-polimereket, zselatint, sellakot stb. adhatunk. A nedves tömeget például úgy granuláljuk, hogy alkalmas lyukbőségü szitán nyomjuk át, szárítjuk, és kívánt esetben a részecskék méretét tovább csökkentjük. Ezután a granulátumot szokásos módon, szükség esetén kenőanyagokat, csúsztatószereket használva, sajtoljuk. Amikor a tabletta hordozóanyagát kialakítottuk, és adott esetben a színezéket is hozzáadtuk, a találmány értelmében filmbevonattal látjuk el a magot. A film hidrofób és hidrofil polimerek keverékét tartalmazza, ez lehetővé teszi a víz bejutását és a hordozóanyag hidra* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
