175527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az apovinkaminsav és homológjai észtereinek totál szintézisére
5 175527 6 Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a közbenső, hidrogénezett IX általános képletű vegyületet — mely képletben Rí és R3 jelentése a fenti — a reakcióelegytől elkülönítjük, például oly módon, hogy a katalizátorról az oldatot leszűrjük, a szürletet bepároljuk, a párlási maradékként kapott sót egy oldószerben, például acetonban oldjuk, majd egy bázissal, például ammóniumhidroxiddal, kezeljük. A IX általános képletű vegyületek 14 szénatomos alkanolból jól kristályosíthatok. A IX általános képletű vegyületet ezután bázikus közegben, mint amilyen a nátriumetilátos etanol, dezacilezhetjük. Ha a VIII általános képletű vegyületek redukálását katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük, katalizátorként egy fémet, mint amilyen a palládium, Raney-nikkel stb. használunk, melyet adott esetben egy hordozóra, például csontszénre csapunk le. Ha a redukciót kémiai redukálószerrel végezzük, célszerűen egy fémhidridet, előnyösen egy alkálifémbórhidridet, mint amilyen a nátriumbórhidrid, használunk. A fémhidriddel történő redukciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 °C körüü hőmérsékleten végezzük. A redukciót valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen 14 szénatomos alkanolban vagy kevés szénatomos alifás ketonban végezzük. A VIII általános képletű vegyület — mely képletben Rí és R3, valamint X jelentése a fenti — XI általános képletű vegyűletté alakításánál a redukció és dezacetilezés lépései felcserélhetők, azaz a VIII általános képletű vegyületet először a fentiekben leírt módon dezacetilezzük, majd a kapott X általános képletű vegyületet — mely képletben R!, R3 és X' jelentése XI általános képletű vegyülethez jutunk. A XI általános képletű vegyületek oxidációját celit hordozóra lecsapott ezüstkarbonáttal (Fétizon-reagens) valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves aprotikus oldószerben, mint amilyen a benzol vagy a xüol hajtjuk végre. Ez az alkalmazott oxidálószer lehetővé teszi, hogy az oxidáció mellett a kívánt epimerizáció is bekövetkezzék. A reakció előrehaladását kromatográfiásan jól követhetjük. Xilol forráspontján végezve a reakciót: a XI általános képletű kiindulási anyag eltűnik a rendszerből és a vizsgált körülmények között (diklór-metán metanol futtatószerben, aluminium-oxid PF254 lapon, előhívás: jódgőzzel) a kiindulási anyagnál kisebb Rf értékű termék, a Xlíb általános képletű epi-vegyület keletkezik. Az idő előrehaladtával ezen folt is főtömegében elfogy és jól definiált „harmadik folt” alakul ki a reakcióelegyből kivett minta kromatogramján, mely a Xlla általános képletű vegyület — mely képletben Rí és R3 jelentése a fenti. A reakció befejeződése után a katalizátort az oldószerből kiszűrjük, az oldatot kissé betöményítjük és először szobahőmérsékleten, majd hűtőszekrényben állni hagyjuk. Hamarosan jólfejlett kristályos anyagként a Xlla általános képletű vegyület válik ki az oldatból. Az elkülönített kristályos rész xilolból kristályosítva könnyen hozható analitikailag tiszta állapotba. A XI általános képletű vegyület találmány szerinti oxidációja során, amikoris az alkoholos hidroxil-csoport oxidációját spontán gyűrűzáródás követi, először a XHb általános képletű 14-epivinkaminsav-észter keletkezik, mely az idő előrehaladtával a termodinamikailag stabilisabb vinkaminsav-észterré alakul át. Azonban — és ez a találmány szerinti totálszintézis szempontjából igen előnyös és döntő szempont — mind a Xlla, mind a XHb általános képletű vegyület — mely képletekben Rj és R3 jelentése a fenti — vízelvonással ugyanazzá a kívánt I általános képletű végtermékké — mely képletben Rí és R3 jelentése a fenti — alakítható. A vízelvonást előnyösen ecetsavanhidrid fölöslegben végezzük forralás közben, mely vízelvonószer így egyidejűleg oldószerként is szolgál. Az I általános képletű vegyületeket racém formában kapjuk, melyekből önmagában ismert módon optikailag aktív származékok képezhetők. Az I általános képletű vegyületek szintén önmagában ismert módon savaddiciós vagy kvaterner sókká alakíthatók. A találmány szerinti eljárás célszerű gyakorlati kiviteli módját, valamint a Via általános képletű hexahidroindolo-kinolizin-származékoknak a Xlla és/vagy XHb általános képletű észterekké való átalakítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa Triptamin-butirát 16,00 g (100 mmól) triptamint 320 ml etilacetátban oldunk, majd az oldathoz 9,50 ml (103 mmól) n-vajsavat csepegtetünk. Azonnal kristálykiválás indul meg; az elegyet hűtőszekrénybe téve, a kristályok mennyiségét tovább gyarapíthatjuk. A kristályos terméket elkülönítjük, 24,5 g (98,8%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 151-153 °C. A nyers terméket etilacetátból átkristályosítjuk, az olvadáspont 152—153 °C-ra emelkedik. Analízis eredmények aC14H20N2O2 összegképlet (mólsúly: 248,32) alapján: C% H% N% számított 67,71 8,12 11,28 talált 67,64 8,16 11,12 I.R. színkép: (KBr) ^ : 3240 cm"1 (-ind.-NH) V 1520-1565 cm"1 széles sáv (>. OO és -NH3+) 2. példa l-n-Propil-3,4-dihidro-ß-karbolin 11,55 g (46,5 mól) triptamin-butirátot megömlesztünk. Az ömledéket lassan 190-200 °C-ra melegítjük és 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk (a reakció során keletkező vizet eltávolítjuk). A lehűlő ömledéket 120 ml abszolút benzollal elkeverjük, hozzáadunk 22 ml (242 mmól) frissen desztillált foszforoxikloridot és a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sötétszínű oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sötét; olajos részt vizes 20%-os ecetsavoldattal (100, 80, 50 ml) háromszor egymás után elkeverjük, a folyadékot dekantáljuk; végül a szilárd részt leszűrjük, a vizes oldatot hűtés közben koncentrált ammóniumhidroxid-oldattal pH 7-ig lugosítjuk. Diklórmetánnal (80 ml) kirázzuk, a szerves részt elöntjük. A vizes oldatot koncentrált ammóniumhidroxid-oldattal pH 11- ig tovább lugosítjuk és diklórmetánnal (80, 50, 30 ml) háromszor egymás után kirázzuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, a szárítószer leszűrése után az oldatot iners atmoszférában bepároljuk. Visszamarad: 3,80 g sárga, kristályos cím szerinti anyag. Olvadáspont: 162-165 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
