175515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás köhögés ellenes hatású anzididek előállítására
3 175515 4 Kívánt esetben ugyanis a hidroklorid könnyen átalakítható tisztított formájú szabad bázissá nátrium-karbonáttal való kezelés révén. Előnyös a (II) képletű 4,6-dimetil-o-anizidinnek a (III) általános képletű halogén-karbonsav-halogeniddel való acilezését ecetsavból és nátrium-acetátból álló pufferoldatban elvégezni és a (II), valamint a (III) képletű anyagokat közel azonos molekulaarány szerinti mennyiségekben használni. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű 4,6-dimetil-o-anizidint az irodalomból ismert módon [Auwers és Boische, Bér. (1915) 48. 1698—1716. old.] 3,5-dimetil-fenolból lehet elkészíteni. A találmány szerinti vegyületek új anyagok, melyeket nemcsak a helyi érzéstelenítő hatásuk, hanem az erős köhögés ellenes hatásuk is jellemez. Ez a hatásuk megmutatkozik abban, hogy ha ezeket az anyagokat intravénásán vagy szájon át alkalmazzák, megszüntetik vagy csökkentik a köhögést, melyet elaltatott állapotban levő macskánál a nervus laryngeus sup. elektromos úton történő izgatásával, vagy pedig altatás nélküli állapotban levő tengerimalacnál a belélegzett levegőbe beadott ammónia-gázzal váltottak ki. Az aminosavaknak vannak jól ismert anilidjeik és xilididjeik, melyeket parenterálisan alkalmaztak már helyi érzéstelenítőkként. Ilyen vegyületeket ismertetnek például a 128 901 sz. svéd, a 634 073 sz., a 760 023 sz., a 793 201 sz., a 809 286 sz., az 1 369 259 sz. és az 1 423 761 sz. nagy-britanniai, valamint a 3 542 850 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Ezek közül a legjobban ismert a lidokain, vagy 2-dietil-amino-2’,6’-aceto-xilidid. Ezek az ismert vegyületek a jelen találmány szerinti vegyületektől elsősorban az aromás csoport helyettesítőiben, de részint az aminosav-részben is különböznek. Ezeknél az ismert vegyületeknél nem mutatták ki, hogy bármilyen köhögésellenes hatásuk lenne, kivéve a lidokainnak a köhögési reflexet elnyomó hatását, ha intravénásán alkalmazták [J. Steinhaus és L. Gaskin, Anesthesiology (1963) 24. 285—290. old.]. Köhögés ellenes gyógyszerként való használat tekintetében azonban semmiféle jelentősége sincs, mivel a lidokain nem alkalmas szájon át történő alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületek a köhögés ellenes hatásosságot tekintve erős hatást mutatnak, különösen, ha szájon át alkalmazzuk őket. Ha a Domenjoz-féle módszer [Naunyn—Schmiedebergs’ Arch. exp. Pathol. Pharmacol. 1952. Vol. 215. 18. old.] szerint vizsgáljuk az 1—3. kiviteli példák szerint előállított és intravénásán alkalmazott vegyületek hatásosságát elaltatott állapotban levő macskánál a nervus laryngeus sup. elektromos úton történő ingerlésekor, az jelentős, bár gyengébb volt, mint a kodein-foszfát esetében. Ammónia-gáz belélegeztetésekor elaltatott állapotban levő tengerimalacnál [Källqvist és Melander, Arzneimittelforschung. (1957) 7. 301—304. old.] az 1. kiviteli példa szerinti vegyület 10 mg/kg-os mennyisége szájon át történő alkalmazáskor hatékonyabb volt, mint a kodein-foszfát 15 mg/kg-os mennyisége. A 2. kiviteli példa szerinti vegyület 20 mg/kg-os mennyisége jelentősen hatékonyabb volt, mint a kodein-foszfátnak a 15 mg/kg-os mennyisége. A 3. kiviteli példa szerinti vegyületnek pedig a 2,5 mg/kg-os mennyisége elegendő volt, hogy hatékonyabb reakciót váltson ki, mint a kodein-foszfát 15 mg/kg-os mennyisége. Kén-dioxid belélegeztetésekor elaltatott állapotban levő tengerimalacnál az 1. kiviteli példa szerinti vegyület 20 mg/kg-os mennyisége szájon át történő alkalmazáskor hatékonyabb volt, mint a kodeinfoszfát 5 mg/kg-os mennyisége és a 2. kiviteli példa szerinti vegyület 20 mg/kg-os mennyisége is hatékonyabb volt, mint a kodein-foszfát 15 mg/kg-os mennyisége. A 3. kiviteli példa szerinti vegyületnek pedig a 2,5 mg/kg-os mennyisége elegendő volt, hogy hatékonyabb aktivitást váltson ki, mint amilyet a kodein-foszfát 5 mg/kg-os mennyiségénél lehetett tapasztalni. Az 1. kiviteli példa szerinti vegyület helyi érzéstelenítő hatása infiltrációs érzéstelenítésnél körülbelül 1,6-szor, kondukdós érzéstelenítésnél 1,4-szer volt erősebb, mint a lidokain megfelelő hatása és a 2. kiviteli példa szerinti vegyület által kifejtett hatás is megfelelően 1,6-szor és 3-szor volt erősebb. A 3. kiviteli példa szerinti vegyületnek pedig a megfelelő értékei 4-szeresei és 1,8-szorosai voltak a lidokain értékeinek. Az 1. kiviteli példa szerinti vegyületnek az LDS0 akut toxicitásértéke egér esetében a szájon át történő alkalmazáskor ugyanolyan nagyságrendű, mint a kodeiné és a lídokainé. A 2. kiviteli példa szerinti vegyület megfelelő értéke valamivel nagyobb és a 3. kiviteli példa szerinti vegyületé pedig viszonylag valamivel kisebb, mint az összehasonlító vegyületek megfelelő értékei. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjának a bemutatására a következő példákat közöljük: 1. példa a) 4-Klór-4’,6’-dimetil-o-butiranizidid előállítása 4-Klór-butiril-klorid 113 g-nyi (0,8 mól) mennyiségét hűtés és erőteljes keverés közben 110 g (0,73 mól) mennyiségű 4,6-dimetil-o-anizidin [Auwers és Borsche, Bér. (1915) 48. 1698-1716. old.] 340 ml jégecetben levő oldatához adjuk hozzá. A kapott oldatot keverés közben egy másik oldathoz adjuk, melyet 222 g kristályos nátrium-acetátnak 665 ml vízben való oldásával készítünk. Ezután az oldat keverését 1 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. A képződött csapadékot leszűrjük és jól kimossuk 5-ször 100 ml vízzel és megszárítjuk. A kihozatal 135,8 g (72,8%). Benzolból való átkristályosítás után 108—110 °C olvadáspontú terméket kapunk, melynek az összegképlete: C13H|8C1NC>2 és elemi összetételében a számított kapott érték: érték: Cl% 13,85 13,52 N % 5,47 5,57 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
