175493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentán-származékok előállítására
175493 6 7-[5-(3-acetoxi-3-ciklopentil-l-propenil)-2- -oxo-ciki opentil ]-heptánsav, 7-[ 5-(3-hi droxi-1 -n onenil)-2- oxo-cikl open til ]-heptánsav-undecilészter, 7-[5-(3-hidroxi-l-decenil)-2-oxo-ciklopentil]-heptánsav-undecilészter, 7-[ 5-(3-hi droxi-1 -nonenil)-2-oxo-ciklopentil ]-heptánsav-hexilészter, 7-[5-(3-hidroxi-l-decenil)-2-oxo-ci klopentil]-heptánsav-hexilészter, 7-[5-(3-hi droxi-4-metil-l-pentenil)-2-oxo-ciklopentil]-heptánsav, és 7-[ 5-(3-hi droxi-1 -un decenil)-2-oxo-ciklopentilj-heptánsav. Fenti vegyületeket eddig név szerint még nem írták le. Ezeket a vegyületeket az említett belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani a IX általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek a találmány szerinti eljárással állíthatók elő. Például a 7-[ 5-(3-hidroxi-4,4-dime til-l-heptenil)- 2-oxo-ciklopentil]-heptánsav patkányon, vizes nátriumklorid-oldatban 5,0 pg/kg testsúly/perc perorális adagban a pentagasztrin által kiváltott gyomorsav-kiválasztást 67%-kal csökkenti. Egy másik laboratóriumi kísérletben éber tengerimalacokon tanulmányoztuk az említett vegyületeket tartalmazó aeroszolok hatását. A tengerimalacokat 3 percig a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó aeroszol hatásának tettük ki. 30 másodperces szünet után az állatokat hisztamin-aeroszollal kezeltük, amelynek hörgőösszehúzó hatása van, és hisztamin vizes oldatából készült (2 mg/ml), és mértük a hörgőgörcsök megjelenéséig eltelt időt. A hatóanyagot különböző koncentrációban tartalmazó aeroszolokkal kezelt állatoknál a hörgőgörcsök jelentkezéséig eltelt időt összehasonlítottuk a hatóanyagot nem tartalmazó aeroszolokkal kezelt kontroll állatoknál a görcsök jelentkezéséig eltelt idővel, és meghatároztuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amelynek aeroszoljával történő kezelés esetén a görcsök jelentkezéséig eltelt idő 1,5—2-szer olyan hosszú, mint a kontroll csoportnál. A 7-[5-(3-hidroxi-4-metil-l-oktenil)- 2-oxo-ciklopentil]-undecil-heptanoát 324 ßg/wl koncentrációban kétszer olyan hatásos, mint a kontroll. Az említett belga szabadalmi leírás szerint a reakciósorban a III általános képletű kulcs-intermediereket egy XV általános képletű hidrokarbilkarbonil-metilén-trifenil- vagy -trialkilfoszforánnal — ebben a képletben Q adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-csoportot vagy kevés szénatomos alkil-csoportot, előnyösen n-butil-csoportot jelent, és R1 a fenti jelentésű - iners oldószerben, például tetrahidrofuránban 20° és 100 °C között, előnyösen a reakciókeverék forráspontján reagáltatva IX általános képletű telítetlen ketonok keletkeznek. Azt találtuk, hogy a in általános képletű kulcs-intermedierek egy új módszerrel is IX általános képletű vegyületekké alakíthatók - ebben a képletben 5 R1 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkil-csoportot vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-csoportot, Rs hidrogénatomot jelent, n értéke 6, és A IV általános képletű csoportot jelent, ahoi az R7 jelek együtt etilénláncot alkotnak —, ha a XV általános képletű foszforánok helyett egy XVI általános képletű foszfonáttal reagáltatjuk — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és R12 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —. Az új eljárás szerint a IX általános képletű ciklopentán-származékok - ebben a képletben R1, Rs, n és A a fent megadottjelentésűek - úgy állíthatók elő, hogy egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R5, n és A a fenti jelentésűek — bázis jelenlétében egy XVI általános képletű foszfonáttal reagáltatunk. Bázisként előnyösen nátriumhidridet használunk. Általában előnyös iners szerves oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozni. A találmány szerinti eljárás a XII általános képletű vegyületek előállításának II általános képletű vegyületekből kiinduló reakciósorába jól beleilleszkedik. A IX általános képletű etilénketonoknak X általános képletű ciklopentán-alkánsavakká történő átalakítása és utóbbiaknak a XI általános képletű (hidroxi-alkenil)-ciklopentil-alkánsav közbülső terméken keresztül XII általános képletű 5-(3-hidroxi-alkenil)-2-oxo- ciklopentilalkánsavakká történő átalakítása az említett belga szabadalmi leírásban részletesen le van írva. A XVI általános képletű foszfonátok ismert módszerek szerint állíthatók elő, például a XVII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R12 a fenti jelentésű - alacsony hőmérsékleten, például —45 és —50 °C között iners szerves oldószerben, például te trahi drofurán és pentán elegyében butillítiummal reagáltatjuk, majd a kapott keveréket, amely egy XVIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R12 a fenti jelentésű - tartalmaz, egy XIX általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és R13 alkil-csoportot, előnyösen etil-csoportot jelent — —70 és —55 °C közötti kezdeti hőmérsékleten reagáltatjuk, és a hőmérsékletet lassan szobahőfokra emeljük. A találmányunk szerinti eljárás előnye a korábbi, ismert eljárásokhoz képest az, hogy a IX általános képletű ciklopentán-származékok a reakcióelegyből tisztább állapotban különíthetők el, mint az ismert eljárásokban. A foszforánokat alkalmazó eljárások során ugyanis (Q)3PO képletű melléktermékek keletkeznek, azaz például trifenilfoszfin-oxid, ha Q fenil-csoportot jelent. Ezeket a melléktermékeket nagyon körülményes a kívánt célterméktől teljesen elkülöníteni. A találmány szerint — foszfonátokat használva — nincs lehetőség ilyen káros melléktermékek képződésére. Például az új eljárásunkat szemléltető 4. példát a foszforánokat használó la) és 2a) példákkal összehasonlítva, utóbbiakban a nem-kívánatos trifenilfoszfin-oxid keletkezik, és a 3a) példa szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
