175462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált- acetamido- 3-cefem-4- karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175462 0 Bejelentés napja: 1976. IV. 02. (FA-988) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1975. IV. 05.(14241/75) Nemzetközi ootályozás: C 07 D 501/22, C 07 D 501/26, C 07 D 501/28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. II. 28. Megjelent: 1981. II. 28. Feltalálók: Szabadalmas: Masi Paolo vegyész, Milánó, Foglio Maurizio vegyész, Milánó, Fianceschi Giovanni Societa Farmaceutici Italia, vegyész, Milánó, Suarato Antonino vegyész, Milánó, Aicamone Federico vegyész, Milánó, Olaszország Milánó, Cainelli Gianfranco vegyész, Milánó, Olaszország Eljárás 7-szubsztituált-acetamido-3-cefem-4- -karbonsav-származékok előállítására 1 2 A 7-szubsztituált-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok klinikailag hasznos antibiotikumok. A találmány tárgya új eljárás 7-szubsztituáIt-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületeket az I általános képlettel jellemezhetjük, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenoximetilcsoport R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport Z jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aciloxicsoport, brómatom vagy acetoxi-csoport. Az I általános képletű vegyületeket a találmány 15 szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a II vagy III általános képletű vegyületeket gyűrűzárásnak vetjük alá - ahol R, Rl és Z jelentése a fenti és R2 és R3 egyező vagy különböző -COOR4 csoportot jelent - ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkil- 20 csoport. A II és a III általános képletű vegyületeket a IV vagy V általános képletű tiazolinazetidinonokból - ahol R, R1 és Z jelentése a fenti - állítjuk elő oly módon, hogy a megfelelő IV vagy V általános képletű vegyületet szerves oldószerben 25 -20 °C— (+80) °C közötti hőmérsékleten szerves vagy szervetlen sav jelenlétében reagáltatjuk valamely VI általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R3 jelentése a fenti. A cefalosporín-származékokat általában úgy állítják elő, hogy a cefem-mag 30 oldalláncait módosítják. A találmányhoz legközelebb álló megoldás a 173 015 sz. magyar szabadalmi leírásban van ismertetve. Ez szintén gyűrűzárás, de eggyel több lépésben valósítják meg azt, mint a 5 találmány szerint. Sok közbenső termék előállítását a 171 357 számú magyar szabadalmi leírásban írtuk le. Az I általános képletű cefalosporinok gyűrűzárását a találmány szerint úgy végezzük, hogy a II és III általános képletű vegyületeket vízmentes szerves 10 oldószerben például tetrahidrofuránban, dietiléterben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, diglimben vagy hexametil-foszfor-triamidban végezzük erős bázissal —100 és 120 °C között. Az erős bázis lehet például fém-alkoholát, vagy tio-alkoholát, fém-fenolát vagy tiofenolát, amely az aromás gyűrűben egyszer vagy többször szubsztituálva lehet, fém-amid, lítium-hexametil-diszilazan, vagy fémorganikus vegyület, alkáli fém-hidrid, vagy egy dialkilszulfoxid konjugált bázisa. Fém-amidként például használhatunk diizopropil-amidot, diciklohexilamidot, vagy lítium-, nátrium- vagy kálium-izopropil-ciklohexil-amidot. Fémorganikus vegyületként előnyösen fenil-lítiumot, alkü-lítiumot, lítium-, nátrium- vagy kálium-trifenil-metánt alkalmazunk. A A2 és A3 cefalosporin elegyet ezt követően Kaiser et al. J. Org. Chem. 35 . 2340 (1970) szerint feldolgozva jó kitermeléssel kapjuk a A3 cef-em-származékokat. Találmányunk részleteit a következő példák szemléltetik: 175462
