175444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezoxiklavulánsav és származékai előállítására
5 175444 6 anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, n-butanol(etanol)víz 4:1:1 3/4 arányú elegyét használva eluálószerként. A leggyorsabban mozgó komponenst összegyűjtjük. Az oldószert kis nyomáson eltávolítjuk, és így végtermékként a dezoxiklavulánsav nátriumsóját kapjuk. Kitermelés: 80% IR-spektrum (KBr): 1780, 1700, 1605 cm-1 NMR-spektrum (D20): 1.52 (3H, dd, J 7 Hz. J’ 1,5 Hz), 2,98 (1H, d J 18 Hz, 6/3-CH), 3.52 (1H, dd, J 18 Hz, J’ 2,5 Hz, 6a-CH), 4,5—4,9 (m, a HOD-csúccsal takarva), 5,64 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH). (A klavulánsav nátriumsóját a további eluálások során is kinyerhetjük az oszlopból.) 2. példa Klavulánsav nátriumsója B) reakcióvázlat 8,25 g klavulánsav-benzilésztert feloldunk 75 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadunk 8,25 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort és az elegyet szobahőmérsékleten, erőteljes keverés mellett, 1 atm hidrogén nyomáson, 30 percig hidrogénezzük. A szuszpenziót megszűrjük és a szűrletet 2,39 g nátriumhidrogénkarbonát minimális mennyiségű vízzel létrehozott oldatával kezeljük. Az oldatot csökkentett nyomáson, forgó bepárlón bepároljuk, és a maradékot acetonnal és éterrel eldörzsölve 4,7 g világos-sárga szilárd anyagot kapunk. A cím szerinti vegyület a 827 926 számú belga szabadalomban ismertetett klavulánsavhoz hasonló antibakteriális és szinergetikus tulajdonságokkal rendelkezik, és stabilitása, valamint toxikus tulajdonságai jók, például orális LDS0-értéke egerek esetében nagyobb mint 1 g/kg. 3. példa Dezoxiklavulánsav nátriumsója C) reakcióvázlat 140 mg fenoxiacetilklavulánsav-benzilésztert feloldunk 6 ml 5 : 1 arányú etanol/etilacetát elegyben, majd 56 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 47 mg 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten (körülbelül 18 °C) 15 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és szárazra pároljuk, hogy a dezoxiklavulánsav nátriumsójából kvantitatív kihozatalt kapjunk. A nátriumsót nátriumfenoxiacetát segítségével különítjük el az elegytől úgy, hogy óvatosan kromatografáljuk szilikagél oszlopon, butanol/etanol/víz elegyet használva eluálószerként. A termék fizikai jellemzői megegyeznek az 1. példában megadottakkal. A példában ismertetett eljárást variálhatjuk úgy, hogy a fenoxiacetilklavulánsav benzilésztert az acetilklavulánsav, a-feniloxikarbonilfenilacetilklavulánsav benzilészterével, a fenoxiacetilklavulánsav p-bróm-benzilészterével, és hasonló vegyületekkel helyettesítjük. A példában ismertetett eljárás egyéb változatait kapjuk, ha a fenoxiacetilklavulánsav-benzilésztert ekvivalens mennyiségű a-benziloxikarbonilfenilacetamidoklavulánsav-benzilészterrel helyettesítjük, a nátriumhidrogénkarbonát mennyiségét 2 ekvivalensre növelve. Kitermelés: 75—85%, a termék fizikai jellemzői megegyeznek az 1. példa termékének jellemzőivel. 4. példa Dezoxiklavulánsav p-brómbenzilésztere 50 mg p-brómbenzilbromid oldatát hozzáadjuk 10 mg dezoxiklavulánsav-nátriumsó 0,5 ml dimetilformamiddal készített oldatához, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 18 C) tartjuk. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk, etilacetát/hexán 1 :4 arányú elegyét használva eluálószerként. Bepárlással dezoxiklavulánsav p-brómbenzilészterét kapjuk olajos anyag formájában. Kitermelés: 80%. IR-spektrum (CHC13): 1790, 1740, 1695 cm-1 NMR-spektrum (CDC13): 1,62 (3H, dd, J 7Hz, J’ 1,4 Hz, CH3), 2,95 (1H, dd, J 17 Hz, J\ 1,0 Hz, 6/3-CH), 3,48 (1H, dd, J 17Hz, J’ 2,6 Hz, 6a-CH), 4,58 (1H, dq, J 7 Hz, J’ 1 Hz, -CHCH3), 5,03 (1H, dd, J 1,4 Hz, J’ 1,0 Hz, 3-CH), 5,12 (2H, s C02CH2-), 5,65 (1H, dd J 2,6 Hz, J’ 1,0 Hz, 5-CH), 3,38 (4H, ABq, J 8,5 Hz, aromás protonok). A jelen példa eljárását követve a p-brómbenzilbromidot helyettesíthetjük például a következő vegyületek ekvivalens mennyiségeivel: metiljodid, etilbromid, l-bróm-2-metoxietán, pivaloiloximetilklorid, ftalidilbromid, l-klór-2-tiometiletán, l-klór-2-fenilszulfoniletán, 1-brómnonán, 4-metoxibenzilbromid, benzilbromid, benzilklorid, fenacetilbromid. A kitermelési adatok ezekben az esetekben is 80% körül mozognak, a termék fizikai állandói megegyeznek a fentiekkel. 5. példa Dezoxiklavulánsav nátriumsója E) reakcióvázlat 50 mg izoklavulánsav-benzilésztert feloldunk 0,5 ml tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten (körülbelül 18 °C) és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 50 mg 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, 30 perc elteltével a katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz ekvivalens mennyiségű vizes nátriumhidrogén karbonát-oldatot adunk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etanollal, acetonnal és aceton/éter eleggyel eldörzsöljük. 20 mg piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
