175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
19 175418 20 3-[2-(3-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-fluor-fenil]-6-hidrazino-piridazin (i) 3-fluorfenol, borostyánkősav-anhidrid és szim-tetraklór-etán. keverésben tartott keverékéhez alumínium-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat 135°C-on tartjuk. A komplexet jéggel és sósavval megbontjuk, és az oldószergőzt ledesztilláljuk. Termékként 3-(4-fluor-2-hidroxi-benzoil)-propionsavat kapunk, melynek olvadáspontja 155-156 °C (vízből). (ii) 3-(4-fluor-2-hidroxi-benzoil)-propionsav száraz etanolban készített, gyengén forrásban tartott oldatán sósavgázt buborékoltatunk át, amíg az észterezés teljesen végbemegy. A terméket éterből átkristályosítva etil-3-(4-fluor-2-hidroxi-benzoil)-propionátot kapunk. (iii) Etil-3-(4-fluor-2-hidroxi-benzoil)-propionát, kálium-karbonát, epibrómhidrin és vízmentes bután-2-on erős keverésben tartott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 28 óra hosszat melegítjük. A leszűrt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termékként etil-3-[4-fluor-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoil]-propionátot kapunk, olaj formájában. (iv) Etil-3-[4-fluor-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoil]-propionát, metanol és terc-butil-amin keverésben tartott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 70 percig melegítjük. A keveréket bepároljuk, míg olajos- maradékot kapunk, melyet azután szilikagél oszlopon tisztítunk, kloroform/metanol oldószerelegyet használva eluensként. Éter/petroléter (forráspont: 40-60°) oldószerelegyből való átkristályosítás után etil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4- fluor-benzoilj-propionátot kapunk. (v) Etil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-fluor-benzoil]-propionát jégecettel készített, keverésben tartott oldatához hidrazin-hidrátot adunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 90 percig melegítjük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után olajos terméket kapunk, melyet vízben oldunk, feleslegben vett nátrium-karbonát-oldattal kezelünk, és diklórmetánnal extrahálunk. A száraz, szerves extraktum bepárlása után olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon tiszt? tunk, eluensként kloroform/metanol oldószerelegyet használva. Ily módon 6-[2-(3-terc-butil-amino- 2 - -hidroxi-propoxi)-4-fluor-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. (vi) A 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-klór-fenil]-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinont a 2-(iii)—(vi) példában leírt reakciósomak vetjük alá: így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. 13. példa 14. példa 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)--fenil]-6-hidrazino-piridazin (i) 1,2 ml. hidrazin-hidrátot 3,1 g 3-(2-hidroxi-benzoil)-propionsav 20 ml vízben készített, keverésben tartott szuszpenziójához adunk és a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett háromnegyed óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket térfogatával megegyező térfogatú vízzel hígítjuk, engedjük lehűlni, majd leszűrjük, így 2,6 g 6-(2-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, melynek olvadáspontja 211-212 °C. (ii) 2,96 g nátrium-3-nitrobenzol-szulfonátot és 2.5 g 6-(2-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont adunk 1,31 g nátriumhidroxid 25 ml vízben készített, keverésben tartott oldatához és a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2.5 óra hosszat melegítjük. A meleg, keverésben tartott oldathoz egészen addig adagolunk ecetsavat, amíg már nem észlelünk csapadék képződést és a pH 9 -re áll be. A reakciókeveréket leszűrjük, ily módon 2,05 g 6-(2-hidroxi-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk. (Olvadáspont: 287—292 °C). A termékből vett mintát 2-metoxi-etanolból átkristályosítottuk, ennek olvadáspontja 295—299 °C. (iii) 30 g 6-(2-hidroxi-fenil-3(2H)-piridazinon, 90 ml ecetsavanhidrid és 0,3 ml piridin keverékét keverés közben 85 percig melegítjük gőzfürdőn. A bepárlás (csökkentett nyomáson) után kapott maradékot 30 ml metanollal, majd 10 ml vízzel kezeljük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vizes metanollal mossuk. 30,5 g (83%) 6-(2-acetoxi-fenil-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspont: 179—180,5 °C. A vizes metanolból átkristályosított minta olvadáspontja 182,5-184,5 °C. (iv) 9 g 6-(2-acetoxi-fenil)-3(2H)-piridazinon és 36 ml foszforoxiklorid keverékét vízfürdőn keverés közben melegítjük (hőmérséklet: 55 °C) 35 percen keresztül, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jéggel kezeljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. 9,27 g (95%) 3-(2- -acetoxi-fenil)-6-klör-piridazint kapunk, melynek olvadáspontja 133-135 °C. Az etanolból átkristályosított minta olvadáspontja 137-138 °C. (v) 9 g 3-(2-acetoxi-fenil)-6-klór-piridazin és 45 ml hidrazin-hidrát keverésben tartott reakciókeverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig melegítjük. A lehűlt oldatot azonos mennyiségű vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. így kvantitatív hozammal kapjuk a 3-hidrazino-6-(2-hidroxi-fenil)-piridazint (olvadáspont: 184—186 °C). Az etanolból átkristályosított minta olvadáspontja 185—187 °C, a vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 259-261 °C (bomlik). (vi) 5,35 g 3-hidrazino-6-(2-hidroxi-fenil)-piridazin, 15 ml 2N sósav-oldat és 30 ml aceton keverékét addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk, majd 60 ml vízzel hígítjuk. A pH értéket nátriumkarbonát-oldat adagolásával 8-ra állítjuk be és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. Termékként 5,87 g (92%) 3-(2-hidroxi-fenil)-6- -(izopropilidén-hidrazino)-piridazint kapunk, melynek olvadáspontja 230-231°C. Az etanolból átkristályosított minta olvadáspontja 234,5-235,5 °C. (vii, vüi) 1,2 g 3-(2-hidroxi-fenil)-6-(izopropilidén-hidrazino)-piridazint nátriumhidrid (0,26 g, 50% olajban) és dimetilformamid (5 ml) keverésben tartott keverékéhez adunk. 30 perc után a reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
