175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
175418 12 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-metil-fenil]-'6-hidrazino-piridazin (i) 3-(2-Hidroxi-4-metil-benzoil)-propionsavat metanoí-hidrokloriddal észterezünk az l(i) példában leírt eljárás szerint és 61-63° olvadáspontú metil- 3 -( 2 -hidroxi-4-metil-benzoil)-propionátot állítunk elő. (ü) Metil-3-{2-hidroxi-4-metil-benzoil)-propiónátot epibrómhidrinnel reagáltatva az l(ii) példában leírt módon 61,5-63°-on olvadó metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-4-metil-benzoü]-propionátot kapunk. ( ii i ) M etil-3-[ 2-(2,3-epoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-propionátot terc-butil-aminnal kezelünk a 2(i) példában leírt eljárással és 82—84,5° olvadáspontú metil-3-[2-(3 -terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4- -metil-benzoil] propionátot kapunk. (ív) Metil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-metil-benzoil]- propionáton a 2(ii-vi) példában leírt reakciókat végrehajtva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. A vegyület trihidrokloridjának olvadáspontja 180—183 °C. 11 3. példa 4. példa 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-klór-fenil]-6-hidrazino-piridazin (i) 3-(4-Klór-2-hidroxi-benzoil)-propionsav (12,0 g, 0,053 mól) száraz etanollal (21,2 ml) készült, gyenge forrásban tartott oldatán addig buborékoltatunk át sósavgázt, amíg az észterezés teljesen végbemegy. A terméket éterből kristályosítva etil-3-(4-klór-2-hidroxi-benzoil)-propíonátot kapunk (13,29 g 98%, olvadáspont 68-69°). Elemzés C12H13CIO4 képletre: számított: C =56,15%, H =5,10%, O = 13,81%, Ms= 256-258, talált: C =56,07%, H =5,06%, a = 13,69%, Ms= 256-258. ( i i ) E t il - 3 -(4-klór-2-hidroxi-benzoil)-propionát (9,6 g, 0,037 mól) kálium-karbonát (5,96g, 0,043 mól), epibrómhidrin (14,4 ml, 0,173 mól) és száraz 2-butanon (250 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben 28 óráig forraljuk. A' szúrt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kromatografáló oszlopon tisztítjuk. Olaj formájában e t il - 3 -[4 -klór-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoiI]-propionátot kapunk (0,0 g 86%). Talált Ms: 312/314. CisHi7ClOs-re számított Ms: 312/314. (iii) Etil-3-[4-klór-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoil]-propionát (3,0 g, 0,01 mól), metanol (28 ml) és terc-butil-amin (6,7 ml, 0,0625 mól) elegyét keverés és visszafolyatás közben 70 percig forraljuk. Az elegyet bepárolva olajos maradékot kapunk, melyet szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítunk, éter/petroléter (forráspont 40-60°) elegyből átkristályosítva etil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi -propoxi)-4-klóí-benzoil]-propionátot kapunk (3,18 g, 88%, olvadáspont 70°). Elemzés C! 9H2*ClN05-re: számított: C = 59,14%, H=7,13%, Cl =9,19%, N =3,63%, Ms= 385/387, talált: c = 58,93%, H =7,16%, Cl= 9,64%, N = 3,63%, Ms= 385/387. (ív) Keverés közben hidrazin-hidrátot (1,57 ml, 0,0314 mól) adunk etil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2- hidroxi-propoxi)4-klór-benzoil]-propionát (2,4 g, 0,0065 mól) jégecetes (36 ml) oldatához és visszafolyatás közben 90 percig- forraljuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk, melyet vízben oldunk, felesleges mennyiségű vizes nátrium-karbonát-oldattal kezelünk és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A megszárított szerves kivonatokat bepárolva olajat kapunk, melyet szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítva 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)r4-klór-fenil] -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont (1,1 g, 50%, olvadáspont 195°) állítunk elő. Az etanolból kristályosított hemiszulfát olvadáspontja 250° (bomlás). Elemzés Ci 7H24CIN3O3* 0,53H2SO4 képletre: számított: C =50,31%, H = 5,96%, Cl= 8,74%, N = 10,35%, S = 4,17%, Ms(bázis) = 353/355, talált: C =50,19%, H = 6,21%, Cl= 8,75%, N = 10,11%, S = 3,89%, Ms= 353/355. (v) A 2-(iíi—vi) példában leírt reakciósort 6-[2- -(3-terc-butil-amino-2-hidroxi- propoxi)-4-klór-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonnal végrehajtva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. A vegyület dihidroklorid-hidrátjának olvadáspontja 193-197 °C. Hasonló módon 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-4-bróm-fenil]-6- hidrazino-piridazin állítható elő 3-(4-bróm-2-hidroxi-benzoil)-propionsavból kiindulva. 5. példa 6-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-3-hidrazino-piridazin (a) (i) 3-Klór-6-(2,4-dihidroxi-fenil)-piridazin (4,0 g, 0,18 mól), dimetil-szulfát (2,55 g, 0,0201 mól), kálium-karbonát (10,0 g, 0,672 mól) és száraz aceton (100 ml)elegyét szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szervetlen maradékot acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepárolva barna csapadékot kapunk, melyet híg nátrium-hidroxidoldattal extrahálunk. A vizes kivonatokat diklór-metánnal mossuk, állati szénnel kezeljük, szűrjük és megsavanyítjuk. A képződött csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk. Etanolból kristályosítva 3-klór-6-(2-hidroxi- 4-metoxi-fenil)-piridazint kapunk (2,2 g 49%, olvadáspont 156-157°). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
