175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
7 175418 8 3-Hidrazino-6-[2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-piridazin (i) Száraz metanollal (20 ml) készült 3-(2-hidroxi-benzoil)-propionsav- oldatot lassan forralunk és addig buborékoltatunk át rajta sósavgázt, amíg az észterezés teljesen végbemegy. Az oldatot jeges vízbe öntjük és az észtert diklór-metánnal kivonjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. Halványsárga olaj formájában metil-3-(2-hidroxi-ben-zoil)-propionátot kapunk (10,55 g, 98%). (ii) 3-(2-Hidroxi-benzoil)-propionát (63,3 g, 0,3 mól, kálium-karbonát (48,4 g 0,35 mól) epibrómhidrin (117 ml, 1,4 mól) és száraz etil-metil-keton (2000 ml) oldatát erőteljes keverés és visszafolyatás közben 28 óráig forraljuk. A leszűrt oldatot csökkentett nyomáson bepárolva metil-3-[2- -( 2,3 -e poxi-propoxi)-benzoil ]-propionátot kapunk (83 g, 100%). Talált molekulasúly (Ms): 264, Ci4Hi6Os-re számított Ms: 264. (iii) Metil-3-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoil]-propionát (8,3 g, 0,031 mól) és izopropil-amin (16,4 ml, 0,19 mól) elegyét keverés és visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva halványbarna olaj alakjában metil-3- -[2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-benzoil]propionátot kapunk (10,2 g, 100%). (iv) Metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-benzoil]-propionát (10 g, 0,03 mól) jégecettel (80 ml) készült oldatához hidrazin-hidrátot (4,65 ml, 0,09 mól) adunk és az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olajat (25,5 g) kapunk, melyet vízben oldunk, feleslegben vett nátrium-karbonát-oldattal kezelünk és diklór-metánnal extrahálunk. A megszárított kivonatot bepárolva olajat (10,3 g kapunk, melyet szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítunk. 124—126 ° olvadáspontú 6-[2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk (6,25 g, 66%). A 2-propanolból kristályosított hidroklorid 162,5-164,5°-on olvad meg. Elemzés C! 6H24ClN303-ra: 1. példa számított: C = 56,22%, H = 7,08%, Cl = 10,37%, N = 12,29%, Ms(bázis) = 305 talált: C = 55,95%, H = 7,19%, Cl = 10,28%, N = 12,09%, Ms ? 305. (v) 6-[2-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (10g, 0,03 mól), ecetsavanhidrid (50 ml) ecetsav (50 ml) és piridin ( 10 csepp) elegyét keverés közben vízfürdőn 65—75°-on tartjuk. 45 perc múlva ecetsavban (40 ml) oldott brómot (5,25 g, 0,03 mól) csepegtetünk hozzá 45 perc alatt. Csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk, melyet diklór-metánban oldunk és híg sósavoldattal és vízzel mosunk. A megszárított szerves oldatot bepárolva olajat (15 g) kapunk, melyet szilikagélos/lopon kloroform/metanol eluenssel tisztítunk. Csökkentett nyomáson bepárolva 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-izopropil-aminopropoxi)-fenil]-3(2H)- piridazinont (8,9 g, 70%) kapunk üvegszerű anyag formájában. Talált Ms: 387, számított Ms: 387. (vi) 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-3(2H)-piridazinon (7,4 g, 0,02 mól) piridinnel (160 ml) készült oldatához keverés közben foszfor-pentaszulfidot (8,5 g, 0,04 mól) adunk és az elegyet keverés és visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. További foszfor-pentaszulfidot (4,25 g, 0,02 mól) adunk hozzá és az elegyet keverés és visszafolyatás közben még 1 óráig forraljuk. A hideg felülúszó piridinoldatot dekantáljuk a viszkózus olajról, vízzel hígítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és híg sósavoldattal és vízzel mossuk. A megszárított szerves oldatot bepárolva narancsszínű gumiszerű anyagot (7 g) kapunk, melyet szilikagél oszlopon, kloroform/metanol eluenssel 6-[2-(2-acetoxi-3-N-tioacetil-izopropil-aminopropoxi)-fenil]-3(2H)-piridazintionná (sárga üvegszerű anyag, 4,2 g 52%) és 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetilizopropil-amino-propoxi)-fenil] -3( 2H)-piridazintionná (sárga üvegszerű anyag, 2,0 g, 26%) választunk szét. Talált Ms (acetil): 403, számított Ms: 403. Talált Ms (tioacetil): 419, számított Ms 419. (vii) 6-[2-(2-Acetoxi-3-N-tioacetil-izopropil-aminopropoxi)- fenil]-3(2H)-piridazintion (6 g 0,014 mól) metanolos oldatához vizes nátrium-hidroxid-oldatot (IN, 57,2 ml) adunk és az elegyet visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. Nátrium-hidroxidot (0,56 g, 0,014 mól) adunk hozzá és az elegyet keverés és visszafolyatás közben még 2,5 óráig forraljuk. Bepárlás után a maradékot kevés vízben oldjuk és ' az oldatot keverés közben 25%-os vizes ecetsavoldattal semlegesítjük. A halványsárga csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk (4,23 g, 92%, olvadáspont 162-164°). Vízből átkristályosítva 6-[2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino- propoxi)-fenil]-3(2H)-piridazintiont (olvadáspont 165,5—167,5°) kapunk, melyet 6-[2-(2-aceto xi-3-N-acetil-izopropil-amino-propoxi)-fenil ]-3(2H)-piridazintionból hasonlóan állítunk elő. Elemzés C! 6H21 N302-re: számított: C =60,20%, H =6,63%, N= 13,15%, Ms = 319 talált: C =60,15%, H = 6,83%, N = 13,2%, Ms = 319. (viii) 6-[2-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-3(2H)-piridazintion (1,5 g, 0,005 mól) és hidrazin-hidrát (30 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 90 percig forraljuk. A hidrazin-hidrát feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítva amorf cirtát alakjában 3-hidrazino-6-[2- -(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-piridazint izolálunk. (2g, 83%). Elemzés ClfcH23N,02 •C6H,07 • l/2CH3OH képletre:számított: C =51,40%,, N = 13,32%, H =6,33%, talált: C =51,34%, N = 13,00%. H =5,93%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
