175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
3 175418 4 se céljából a 2 általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel reagáltatjuk megfelelő bázis, például piridin vagy kálium-acetát jelenlétében. A dihidropiridazinon-gyűrú' acetileződése is végbemegy, és ezt az acetiicsoportot azután brómozással távolítjuk el. Másik alkalmas acilcsoport a benzii-oxi-karbonil-csoport, melynek bevitele céljából a 2 általános képletű vegyületet benzil-klór-formiáttal kezeljük lúgos közegben. Az acilezett 3 általános képletű vegyületet dehidrogénezve 4 általános képletű fenil-piridazinont kapunk. Sok esetben az ecetsavban oldott bróm alkalmas dehidrogénező reagens és ha acilcsoportként acetiicsoportot használunk, a 3 általános képletű vegyületet nem izoláljuk a brómmal való kezelés előtt. Abban az esetben, ha a bróm használata nem előnyös, például amikor R! brómra vagy hidrogén-bromidra érzékeny (például allil-oxi-csoport), a 2 általános képletű vegyület dehidrogénezésére nátrium-3-nitro-benzolszulfonátot, klóranilt (2,3,5,6-tetraklór-1,4-benzokinon) vagy más hasonló dehidrogénezőszert használunk, majd acilezéssel a 4 általános képletű fenil-piridazinont piridinben foszfor-pentaszulfiddal kezelve a megfelelő tionhoz jutunk (a megfelelő N-tioacil-amino-propil-származékkal alkotott keverék formájában), melyet alkalmas körülmények között dezacilezve 5 általános képletű tiont kapunk. Az acetilcsoport kényelmesen eltávolítható metanolos nátrium-hidroxid segítségével. Az 5 általános képletű tiont hidrazinnal kezelve a kívánt I általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az 5 általános képletű vegyületeket tionoknak neveztük, és a reakcióvázlatban ebben az alakban tüntettük fel, de ezek a vegyületek tautomer merkapto-piridazin formájában is előfordulhatnak. Hasonlóképpen a 2 általános képletű dihidropiridazinok is a megfelelő hidroxi-piridazinokkal tautomer elegyet képezhetnek. A 2 általános képletű fenil-dihidropiridazinvegyületek a 2. reakcióvázlatban ismertetett reakciósorozattal állíthatók elő, ahol Rí és R5 ugyanazt jelenti, mint az I általános képletben, és R8 hidroxil-, amino- vagy bármely egyéb alkalmas csoport, mint kisszénatomszámú alkoxi- vagy kisszénatomszámú alkil-aminocsoport lehet, amely hidrazinnal kiszorítható. Sok 2 általános képletű fenil-dihidropiridazinont ír le egyebek mellett a nevünkre engedélyezett 830 158 sz. belga szabadalmi leírás, illetve az ennek megfelelő 2 459 468 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat. A 6 általános képletű vegyületek a megfelelő 8 általános képletű vegyületekből állíthatók elő, mely utóbbiakban R, az I általános képletre megadott jelentésű és R9 brómatom vagy -COCH2R4 - ahol R4 hidrogénatom vagy metilcsoport. Ha R9 jelentése hidrogénatom, a 8 általános képletű vegyületet borostyánkősavanhidriddel és Lewis-savval, mint alumínium-kloriddal reagáltathatjuk. Ha R9 brómatomot jelent, magnéziummal Grignard-reagenst képezünk, majd ezt például N-metil-szukcinimiddel reagáltathatjuk. A hidroxilcsoportot a reakció folyamán például benzilezéssel védjük meg. Ha R9 -C0CH2R4 csoportot jelent, a 8 általános képletű fenclt formaldehiddel és di-(kisszénatomszámú alkilj-aminnal kezelve olyan 8a általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rlü kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, vagy az (R1 0 )2 csoport a nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt képező polimetilén-lánc. A 8a általános képletű vegyületeket szervetlen cianiddal kezelve 10 általános képletű cianid állítható elő. A fenolcsoport az eljárás alatt megvédhető, például acetát-észter alakjában. A 10 általános képletű vegyületet könnyen amiddá vagy karbonsavvá alakíthatjuk és az így kapott karbonsav észterezése útján kapjuk a 6 általános képletű vegyületet. A 6 általános képletű vegyületeket egymás után epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel, RsNH2 általános képletű aminnal és hidrazinnal kezelve 2 általános képletű fenil-dihidropiridazinonokat kapunk. A 2 általános képletű fenil-dihidropiridazinokat úgy is előállíthatjuk, hogy a 6 általános képletű vegyületeket 9 általános képletű dihidropiridazinonokká alakítjuk át, majd e vegyületeket egymás után epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel, majd R5 NH2 általános képletű aminnal kezeljük a 3. reakcióvázlat szerint. Az utóbbi úton a dihidropiridazinon-gyűrű alkilezése következhet be. A találmány szerint előállított vegyületek különböző reaktív csoportjai az 1. reakcióvázlattól eltérő reakciósorozattal is bevezethetők. Az egyik reakciósorozat — melyet a 4. reakcióvázlat mutat be — a 11 általános képletű vegyületből indul ki, melybe további kettőskötést először a piridazinon-gyűrü 4,5-helyzetébe viszünk be dehidrogénezéssel, a 3 általános képletű vegyületek dehidrogénezésére alkalmas, fent leírt körülmények között. A fenolcsoportot azután megfelelő védőcsoporttal, mint etoxi-karbonil-csoporttal megvédjük, mely utóbbit például etil-kló r-formiát segítségével visszük be. A piridazingyűrű 3-oxoszubsztituensét 3-hidrazinocsoporttá alakítjuk át foszforilákloriddal vagy foszfor-pentaszulfiddal kezelve, a fenolvédőcsoportot eltávolítjuk és a terméket hidrazinnal, vagy pedig alkoxiddal vagy fenoxiddal, majd hidrazinnal kezeljük. Az etoxi-karbanilvédőcsoportot például enyhén lúgos közegben távolíthatjuk el. A hidrazinocsoport megvédése céljából azután alkoxi-karbonil-halogeniddel, ketonnal vagy aldehiddel reagáltatjuk, és a 3-alkil-amino-2-hidroxi-propoxi-oldalláncot epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel és R5NH2 általános képletű aminnal való reagáltatás útján vezetjük be. Végül a hidrazinovédőcsoport eltávolítása után a kívánt I általános képletű vegyülethez jutunk. Valamennyi leírt reakciósorozatnál a hidrazinocsoport hidrazinnal vagy ennek védett származékával, mint terc-butil-karbazáttal vagy valamely aldehid vagy keton hidrazonjával vihető be. Az 1 általános képletű vegyület előállítására különösen alkalmas eljárásváltozatot ismertet az 5. reakcióvázlat, arra az esetre, ha a 13 általános képletű fenil-klór-piridazinok könnyen hozzáférhető vegyületek. A 13 általános képletű fenil-klór-piridazint egymás után epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel és RsNH2 általános képletű aminnal kezelve 14 általános képletű vegyületet kapunk. A 14 általános képletű vegyületeket a kívánt 1 általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át közvetlenül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
