175413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indol-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 175413 4 Ionosén azok a vegyületek. ahol R, és R4 metilvagy etilcsoportot képvisel, valamint e származékok savakkal alkotott addíciós sói. előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R, és R4 a nitrogénatommal vagy pirrolidinil- vagy morfolinil-csoportot alkot, valamint e származékok savakkal alkotott addíciós sói, különösen pedig azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A izopropil-csoportot jelent, valamint e származékok savakkal alkotott addíciós sói. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között elsősorban a példákban leírt vegyületeket, valamint ezek savakkal alkotott sóit, különösen klórhidrátjait nevezzük meg. Ezenkívül megemlíthetjük még a 2-(4-metilpiperazinil)-etil-[6-metoxi-2-metil-3-(4- metoxibenzoil)[lH]indol-l-acetát]-ot, valamint ennek savakkal alkotott addíciós sóit. Az (I) általános képletű szubsztituált indol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí és R2 jelentése a fenti, és X valamely 1—8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol A, R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk. A (II) általános képletben X előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoportot jelent. Előnyösen valamely szerves oldószerben 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten egy alkálifém-hidrid, alkálifém-amid vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében játszatjuk le a reakciót. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek általában és például a 726 610 számú belga szabadalomban megadott módon állíthatók elő. -Az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős fájdalomcsillapító hatásuk van, és emiatt a gyógyászatban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. Erre a célra különösen a 2-(dimetilamino)-etil-[6- -metoxi-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)- [ lH]indol-l-acetát]-ot, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóit, különösen klórhidrátját, nevezzük meg. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek izomfájdalmak, ízületi vagy idegfájdalmak, fogfájdalmak és migrének kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű új szubsztituált indol-származékokat, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóikat felhasználhatjuk olyan gyógyszerkészítmények előállításánál, amelyek fő hatóanyagként legalább egy indol-származékot vagy ilyen indol-származék-sót tartalmaznak. Ezek a készítmények orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy lokálisan alkalmazhatók, így topikálisan a bőr vagy a nyálkahártya útján. Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan használt formákban jelennek meg, például tabletták, mégpedig egyszerű vagy bevont tabletták, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok, vagy befecskendezhető készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszol-készítmények lehetnek. A készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő, a hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokba és kötőanyagokba visszük be. Ilyen anyagok a talkum, arabgumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes vivőanyagok, állati és növényi eredetű zsírok, parafmszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgáló szerek, és a tartósító szerek. Az adagolás a beadás módja, a betegség súlyossága és a kezelt beteg állapota szerint változik. Felnőtteknél például a beadott mennyiség naponta 20 mg és 2 g között változhat orális beadás esetén. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 2-(dimetilamino)-etil-[6-metoxi-2-metil-3-(4- -metoxibenzoil)-[ 1 H]-indol-] -acetát]-klórhidrát Keverés közben és nitrogéngáz áramban beviszünk 7,5 g metil-[6-metoxi-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-[lH]indol-l-acetát]-ot 50 ml dimetilaminoetanol 50 ml vízmentes toluollal készített oldatába. Az elegyet ezután oly mértékben melegítjük, hogy a toluol ledesztilláljon és utána a maradékot 50 °C-ra hagyjuk lehűlni. Ezután 150 mg 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk a maradékhoz és a reakcióelegyet körülbelül 4 óra hosszat 100°C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet körülbelül 20 C-ra hagyjuk lehűlni, 100 ml metilénkloridot adunk hozzá és vízzel mossuk, dekantáljuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat vízzel mossuk. E fázisokat szárítjuk, majd szárazra pároljuk és ily módon 6,33 g terméket kapunk, amelyet 15 ml etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 3,05 ml 5,17 n etanolos sósavat és az egészet jeges fürdőben lehűlni hagyjuk. Az elegyet vákuumban szárítjuk, a keletkező kristályokat etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 5,47 g terméket kapunk, amelyet kristályosítással tisztítunk és így 4,985 g 2<dimetilamino)-etil-[6-metoxi- 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-[ 1 Hjindol-1 -acetátj-hidrokloridhoz jutunk. Op. 197-198 °C. 2. példa 2-(dimetilamino)-etil-[6-metoxi-2-metil-3-(4- -klórbenzoil)-[ 1 H]-indol-1 -acetát]-klórhidrát Az 1. példában megadott módon járunk el, metil-[6-metoxi-2-metil-3-(4-klórbenzoil) [ 1 Hjindol-l-acetát]-ból és dimetilaminoetanolból 2-(dimetilamino)-etil-[6-metoxi-2-metil-3-(4-klórbenzoü)[ 1 H]indol-l-acetát]-klórhidrátot állítunk elő. Op. 197 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
