175391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- amino-transz- dekahidrokinolin- származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmánek előállítására
11 175391 12 Az F vegyület vérnyomáscsökkentő hatásának a bemutatására egy farmakológiai vizsgálatot végeztünk. A kísérletet olyan hím patkányokkal végeztük, amelyek olyan fajtához tartoztak, amelyek magas vérnyomással rendelkeznek. A kísérletet OKAMOTO és AOKI módszere szerint hajtottuk végre [Jap. Circul. J. 27, 282, (1963)]. Az alkalmazott állatok körülbelül tízhetesek voltak és vérnyomásuk 180 Hgmm-es tartományban mozgott. Ezt a kísérletet két sorozatra osztottuk. Az első sorozatban a vizsgálandó vegyület egyetlen adagját gyomron át adtuk be az egyes állatoknak és a beadás után hat .órán át minden egyes órában megmértük az állatok artériás vérnyomását. A második sorozatban a vizsgálandó terméket ugyanolyan módon tizenegy egymás után következő napon adtuk be az állatoknak és ezen időszak alatt naponta megmértük az artériás vérnyomást. A beadott vegyület mennyisége állatonként változott az első kísérletsorozatban. A kapott eredményeket a X. táblázatban foglaljuk össze. X. Táblázat Kezelés-típus Adag mg/kg Max. nyomásesés (Hgmm) Max. nyomásesés időpillanata Egyetlen adag 5 27 3 óra 10 44 4 óra Napi adag (tizenegy nap) 10 29 8 nap Ezekből az eredményekből arra következtethetünk, hogy az F vegyület nagymérvű vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. 3. Akut toxicitás Akut toxicitás meghatározására szolgáló kísérleteket végeztünk patkányokkal és egerekkel, amelyek 12 napig tartó vizsgálat során egyetlen beadást kaptak. A következő eredményeket kaptuk: a) B vegyület Állatok Beadás módja LDSo (mg/kg) egerek gyomron át 500 patkányok gyomron át 350 egerek intraperitoneálisan 55 patkányok intraperitoneálisan 55 egerek szubkután 550 b) F vegyület Állatok Beadás módja LDso (mg/kg) egerek gyomron át 750 patkányok gyomron át 450 patkányok intravénásán 15 egerek intravénásán 32 Ezeket az adatokat összehasonlítva azokkal a hatásokkal, amelyeket a leírt hatóanyagokkal értünk el, látjuk, hogy nagyon széles biztonsági sáv van a találmány szerinti előnyös vegyületek toxikus adagjai és a terápiás adagjai között. Terápiás célokra a találmány szerinti vegyületeket rendszerint olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában adjuk be, amelyek az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közül legalább egyet valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy kötőanyaggal együtt tartalmaz. Előnyösen klinikai használatra a készítményeket beadásra kész egység-dózisok formájában készítjük el, például bevont vagy bevonatlan tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák alakjában orális beadásra, injekciók formájában oldatokként vagy rektális beadásra kúpok alakjában. A készítmény alakjától függetlenül, a találmány szerinti kompozíciók rendszerint az (I) általános képletű hatóanyagok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közül legalább egyet valamely megfelelő gyógyszerészeti hígítóanyaggal vagy kötőanyaggal együtt tartalmaznak. Ilyen anyagok például a tejcukor, keményítő, talkum, magnéziumsztearát, polivinilpirrolidon, alginsav, kolloid szilíciumdioxid vagy illatosító anyagok lehetnek. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa 4-[(N-fenil-N-propionil)-amino]-1 -[3-(4- -fluorbenzoil)-propil]-transz-dekahidrokínolin-hidroklorid (a forma) a) 4-fenilamino-transz-dekahidrokinolin előállítása 76,8 g (0,5 mól) 4-oxo-transz-dekahidrokinolin és 1,0 g p-toluolszulfonsav 350 ml hexánnal készített oldatát 1 literes lombikban visszafolyatás közben forraljuk és 46,3 g (0,5 mól) anilint adunk hozzá. A visszafolyatás közbeni forralást addig folytatjuk, ameddig a képződött vizet egy Dean—Stark-rendszerrel el nem távoli tjük és 140 ml hexánt desztillálunk le. Az oldatot lehűlni hagyjuk és 250 ml benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet előbb vízzel mossuk, amelyet híg nátriumhidr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
