175391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- amino-transz- dekahidrokinolin- származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmánek előállítására
3 175391 4 R3 olyan (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben Y jelentése karbonil-csoport, hidrazinnal vagy hidroxilaminnal reagáltatunk. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóinak az előállítására is. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket megfelelő savakkal kezeljük a szakterületen ismert módon. A (111) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű 4-amino-transz-dekahidrokinolint, ahol R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (IX) általános képletű halogénezett vegyülettel, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely közömbös, szerves oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban, diklóretánban vagy tetrahidrofuránban, vagy alkoholos közegben, például butanolban vagy vizes etanolban, vagy ketonban, például acetonban vagy metiletilketonban, és valamely savmegkötőszer, előnyösen alkálifémkarbonát, például káliumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében játszatjuk le. A reakciót, amely kis mennyiségű káliumjodid adagolása útján meggyorsítható, előnyösen a folyékony közeg visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A (IX) általános képletű vegyületek már ismertek, míg a (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az ismert 4-oxo-transz-dekahidrokinolint valamely katalizátor, így például p-toluolszulfonsav, trifluorbóréterát, cinkklorid vagy titántetraklorid jelenlétében, előnyösen közömbös szerves oldószerben, így például hexánban, benzolban vagy toluolban, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén valamely (X) általános képletű aminnal, ahol R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatjuk és a képződött vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. A képződött imino-származékokat hidrogénezzük nátriumbórhidriddel metanolban vagy lítiumhidriddel tetrahidrofuránban. Ezt a hidrogénezést széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre. A (IX) általános képletű vegyületek ismertetése az alábbi irodalmi helyen található: Ind. Chim. Belge, 9, 1073-76 (1960). A (VIII) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt 4-oxo-transz-dekahidrokinolin ismert vegyület, leírása megtalálható például az alábbi irodalmi helyen: Helvetica Chimica Acta 58, 1, 40-49 (1975). A (X) általános képletű vegyületek általánosan ismert, széles körben használt vegyületek, a kereskedelemben mindenütt könnyen hozzáférhetők. Ezzel a módszerrel olyan (VIII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amely a gyűrű 4-helyzetű szubsztituensének térállása szempontjából axiális és ekvatoriális izomerek elegye. Ezt az elegyet az izomerek hidrokloridjainak 3 pH értékű vizes oldatokban való különböző oldhatósága alapján vagy kromatográfiás úton két frakcióra választhatjuk szét. Így az (I) és a (III) általános képletű vegyületeket axiális és ekvatoriális izomerek elegyeiként vagy axiális izomerek vagy ekvatoriális izomerek alakjában kaphatjuk. Eddig azonban még nem lehetett meghatározni sem azt a frakciót, amely oldhatatlan 3 pH értékű vízben és amelyet az axiális vagy az ekvatoriális izomer vagy a kettő elegye alkot, sem pedig az oldható frakciót. Ennek figyelembevételével az „a forma” megjelölést használjuk a továbbiakban az olyan (VIII) képletű vegyület megjelölésére, amelynek a vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke a választott körülmények között kisebb, mint a (VIII) képletű vegyület megfelelő izomeijének az Rf értéke, ezt pedig a következőkben „b forma” megjelöléssel látjuk el. A szóban forgó vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat eredményeit a csatolt rajzon mutatjuk be. A kísérlet részletei a következők: Hordozó: Silicagel 60 F. 254 (MERCK gyártmány) vastagság: 0,25 mm. Előhívás és telítő oldószer (ammónia atmoszférában) Hexán: 80 ml 2-propanol: 20 ml Módszer: felszálló 13 cm Felvitt anyag: 200/ig (kloroformos oldat) Előhívás: U. V. 2,540 Á-nél jódgőzben (1 ) 4-fenilamino-transz-dekahidrokinolin (a forma) ( 2) 4-fenilamino-transz-dekahidrokinolin (b forma) Ugyanezt az „a forma” és „b forma” megjelölést használjuk ezután a (III) és az (I) általános képletű anyagok megfelelő izomerjeinek a jelölésére, amelyek kiindulási anyaga a (VIII) általános képletű vegyületeknek vagy az „a formája” vagy a „b formája”. Következésképp az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fenti eljárás, amelynél a (VIII) általános képletű vegyületek származékait használjuk kiindulási anyagokként, egyaránt alkalmas a megfelelő (I) általános képletű izomerek előállítására a (VIII) általános képletű származékoknak akár az „a formáját”, akár a „b formáját” alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek egy része hatásos fájdalomcsillapító aktivitást mutat, amely mentes a morfinszerű hatástól. E tulajdonságaik miatt ezek a vegyületek különösen alkalmasak fájdalomcsillapításra. A találmány körébe tartozik az olyan fájdalomcsillapító szerek előállítása is, amelyek a találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazzák. A kezelés az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségének a beadása útján történik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
