175365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino és/vagy imino-csoportok védelmére szénsavészterek felhasználásával, és eljárás új szénsavészterek előállítására
7 175365 8 1. példa Amino- és/vagy imino-csoportok védelme (A) 488 mg D-2-(3-mezilamino-fenil)-glicin és 770 mg 2-terc-butoxikarboniloxiimino-malonsav-dietilészter 10 ml terc-butanollal és 10 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,42 ml trietilamint adunk, és az elegyet 1,5 ólán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot, majd etilacetátot adunk, végül az elegyet vizes citromsav-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, vizes citromsav-oldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szántjuk, végül bepároljuk. 634 mg N-terc-butoxikarbonü-D-2-(3-mézilamino-fenil)-glicint kapunk, [a]D = -96° (c= 1, metanolban). NMR-spektrum sávjai (DMSO —d6): 5 = 7,00-7,60 (5H, m), 5,11 (1H, d, J = 8 Hzl, 3,00 (3H, s) és 1,40 (9H, s) ppm. (B) 2,44 g D- 2-(3-mezilamino-fenil)-glicin 25 ml 1 :1 térfogatarányú vizes metanollal készített szuszpenziójához 2,1 ml trietilamint adunk. A kapott oldatba 10-15 °C-on, 10 perc alatt 3,47 g 2-terc-but oxikarboniloxiimino-malonsav-dietilészter 15 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson térfogatának körülbelül 1/3-ára bepároljuk, és a maradékhoz 30 ml vizet és 10 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A kapott elegyhez 40 ml etüacetátot és 26 ml 0,5 n sósavoldatot adunk, majd a rendszert összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, 100 ml etilacetátot adunk hozzá, majd az elegyet 12 ml 0,5 n sósavoldattal pH = 7,2 értékre semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, 27 ml 0,5 n sósavoldattal pH = 2,6 értékre savanyítjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal elegyítjük, majd kétszer 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,50 g N-terc-butoxikarbonil-D-2-(3-mezilamino-fenil)-glicint kapunk. (C) 488 mg D-2-(3-mezilamino-fenil)-glicin és 0,42 ml trietilamin 10 ml 1 :1 arányú vizes acetonnal készített oldatába szobahőmérsékleten, 5 perc alatt 700 mg 2-terc-butoxikarbonUoxiimino-malonsav-dietileszter 5 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizet és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A kapott, 9 és 10 közötti pH-értékű oldatot 0,5 mólos citromsav-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük, majd etilacetáttal mossuk. Ezután a vizes fázist 0,5 mólos vizes citromsav-oldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk, és kétszer 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Gumiszerű anyagként 672 mg N-terc-butoxikarbonil-D-2-(3-mezilamino-fenil)-glicint kapunk. (D) 656 mg L-izoleucin 5,0 ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához 1,9 g 2 -1 e r c-b u t oxikarboniloxiimino-malonsav-dietil észter 5 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terc-butanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet éterrel mossuk, 5%-os vizes citromsav-oldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos termékként 1,2 g N-terc-butoxikarbonil-L-izoleucint kapunk. (E) 1,1 g NG-nitro-L-arginin és 0,63 g nátrium-hidrogénkarbonát 50 ml vízzel és 20 ml terc-butanollal készített oldatához 1,93 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-malonsav-dietilésztert adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vizes citromsav-oldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, etilacetáttal mossuk, majd vizes citromsav-oldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk, és a csapadékot leszűrjük. 1,1 g N°-terc-butoxikarbonil-NG-nitro-L-arginint kapunk, op.: 114-116 °C. (bomlás). (F) 10 ml vízben melegítés közben 330 mg L-fenilalanint és 202 mg nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk, és az oldatot állni hagyjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1,0 g 2-(4-met o xi-benziloxikarboniloxiimino)-malonsav-dietilészter 10 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk, majd az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet, 10 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, majd ismét 10 ml vizet adunk, és a kapott elegyet kétszer 20 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 10%-os vizes citromsav-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük, 2 x 30 ml etilacetáttal mossuk, majd 10%-os vizes citromsav-oldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Olajos termékként 410 mg N-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-L-fenilalanint kapunk. (G) 330 mg L-fenilalanin és 0,28 ml trietilamin 16 ml 1:1 arányú vizes terc-butanollal készített oldatához 646 mg 2-terc-butoxikarboniloxiimino-acetecetsav-etilészter 10 ml 1:1 arányú vizes terc-butanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, 0,5 mólos vizes citromsav-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük, és kétszer 40 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 0,5 mólos vizes citromsav-oldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, a savas oldathoz vizes nátriumklorid-oldatot adunk, majd az elegyet kétszer 40 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 286 mg N-terc-butoxikarbonil-L-fenilalanint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
