175361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfonil-5(6)-szubsztituált-benzimidazolok előállítására
3 175361 4 port, mikor is R3 és R4 egymástól független 1-3 szénatomos csoportok, R2 jelentése pedig Rs-CII R7 .söpört, ahol Rs fenilcsoport, R- jelentése pedig a fenti, E csoport egyes előnyös képviselői: l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-(a-hidroxi-a-n-pentil-benzil)-benzimidazol, l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-[a-hidroxi-a-(2,4-dimetil-3-pentil)-benzil ]-benzimidazol, 1 -dimetü-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-(a-hidroxi-a-n-hexil-benzil)-benzimidazol, l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-(a-hidroxi-a-sec-butil-benzil)--benzimidazol, í-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-( a-n-propilidén-benzil l-benzimidazol, 1 -dimetilamino-szulfonil-2-amino-5(6)-(a-n-pentilidén-benziD-benziniidazol, l-dimetii-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-(a-2,4-dimetil-3-pentilidén-benzil)-benzimidazol, l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-(a--n-hexilidén-benzil)-benzirnidazol, l-dimetilamino-szulfonil-2-amino-5(6)--(a-sec-butilidén-benzil)-benziniidazol, 1 -izopropil-szulfonil-2-amino-6-aizopropilidén-benzil-benzimidazol, l-izopropil-szulfonil-2-amino-5(6)-[a-hidroxi-ft-(2,4-duaetil-3-pentil)-benzilj-benzimidazol, és ’ :.'.opropil-szulfonil-2-amino-5(6)-(a-2;4-d.urietil-3p<'ntilidéi,-benzil)-benzimidazoi. A „tautomer benzimidazol” Lefejezés olyan benzimidazol reagenseket jelöl, melyeknek bármelyik nitrogénatomján lehet hidrogénatommal szubsztituálni. A nitrogénatomon szubsztituálatlan, és a benzol térfélen 5-ös helyzetben szubsztituens csoportot tartalmazó benzimidazol reagensnek van vele egyensúlyban levő tautomer formája, melyben a szubsztitue if lehet a 6-uS helyzetben. Az izomer keveréket úgy jelölik, hogy a változó helyzetet 5(6) számozással látják el. A találmányi leírásban használt kifejezések értelme a következő A „tienil” jelentése 2-es vagy 3-as helyzetben levő tioién gyök. Az .,1-4 szénatomos alkil” kifejezés jelentése 1 —4 szénatomszamú egyenes, vagy elágazó láncú alifás gyök, azaz metil-, etil-, propil-, izopropil-, biltil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport. Az „1-7 szénatomos alkil” kifejezés jelentése 1—7 szénatomszámú alifás elágazó vagy egyenes szénláncú gyök, azaz metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-buiil-, pentil-, izopentil-, hexil-, îzohexü-, heptil-, izoheptil-, 2,4-dimetil-3- -pentil-, t-butil- és neopentilcsoport. A „3-7 szénatomos cikloalkil” kifejezés jelentése 3—7 szénatomszámú telített aliciklusos gyűrű, mint a ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil- és cikloheptilcsoport. A „halogénferül” kifejezés jelentése klórfenil vagy brómfenil mono-szubsztitúció a fenil gyűrű bármelyik szénatomján. Az „1-7 szénatomos alkilidén” kifejezés jelentése 1—7 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú gyök, mint például a metilén, etilidén, propilidén, izopropilidén, butilidén, izobutilidén, 3-metil-2-butilidén, 2,4-dimetil-3-pentilidén és az n-hexilidén. Az eljáráshoz alkalmas dehidratáló szerek erős savak, mint például a p-toluol-szulfonsav, a kénsav, a trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, vagy a trifluor-metán-ecetsav. Az 1-7 szénatomos alkil-magnézium halogenid egy megfelelő Grignard reagens, az 1-7 szénatomos alkil-lítium pedig a Grigrand reagenshez hasonló terméket eredményez. Az alkilezéshez megfelelő oldószerek az iners szerves oldószerek, mint például a tetrahidrofurán, az aromások, ilyen a benzol, vagy toluol, és az éterek, mint például a dietiléter. A dehidratáláshoz alkalmas oldószerek az aromások, mint a benzol vagy toluol, az alkánok, mint a hexán és a klórozott szénhidrogének, például a metilén-klorid és a kloroform. A reakcióhoz általában alkalmazott hőmérséklet kb. 25 °C és az elegy visszafolyatási hőmérséklete között van. A 11 általános képletű vegyület kiindulási anyaga 845 641 számú belga szabadalmi leírásunkban található. A reakció terméke egy 1-szulfonil-benzimidazol vegyület. A terméket a reakciókeverékből szűréssel lehet eltávolítani, a szüredék bepárlása kristályosodást vált ki. Más módon, a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot megfelelő oldószerben, mint például acetonban vagy metanolban oldjuk, hogy az oldhatatlan anyagot elválasszuk, és eltávolítsuk. A szulfonil-benzimidazolt tartalmazó oldatot besűrítjük a kristályosodáshoz, vagy újra bepároljuk, a második maradékot például metanolban oldjuk. A szulfonil-benzimidazol terméket a metanolból kristályosítással nyerjük ki. Az 5(6)-izomerek frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográíiával választhatók szét. Általában az elegy oldatából először a 6-izomer kristályosodik először. Az alábbi példák az I általános képletű vegyúletek előállítását szemléltetik. Az „m/e” érték a termékre jellemző állandó, a termék tömegspektrumában megjelenő ionok tömeg/töltés aránya, melyek általában a főbb csúcsok molekulasúlyainak felelnek meg. 1. példa 21,7 ml (60 mmól) dietiléteres metil-magnézium-bromid-oldatot 600 ml tetrahidrofuránban elegyítünk, az oldathoz nitrogén atmoszférában egy óra alatt 180 ml tetrahidrofuránban oldott 4,1 g ( 12 mmól) 1 -dimetüamino-szulfonil-2-amino-6-benzoil-benzimidazolt csepegtetünk. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, 1% sósavas jégre öntjük, dietiléterrel kétszer extrabáljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
