175265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-tienamicin előállítására
11 175265 12 tint, szorbitán-monooleátot vagy akáciát, vízmentes oldószereket, mint például étolajokat, például mandula-olajat, frakcionált kókuszdió-olajat, olajos észtereket, propilén-glikolt vagy etilalkoholt, konzerválószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, vagy szorbinsavat tartalmazhatnak. A kúpok a szokásos kúp-alapanyagot, például kakaóvajat vagy más güceridet tartalmazhatnak. Az injekciós készítményeket vagy ampullában egység-dózis formájában vagy konzerválószerekkel kísért multi-dózisos formában tartjuk. A készítmények szuszpenzió, oldat, olajos vagy vizes emulzió formájában fordulnak elő és segédanyagként szuszpendálószereket, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A hatóanyagot por formájában is kiszerelhetjük, melyet használat előtt megfelelő oldószerrel, például steril baktérium-mentes vízzel oldunk. A készítményeket por, folyékony spray, inhalálószer, cukorka vagy torok-öblítő formájában is előállíthatjuk, és ily módon lehetővé válik a készítményeknek az orr nyálkahártyáján, a torok vagy a légcső útján történő adszorpciója. A szem vagy a fül megbetegedéseinek gyógyítását például kapszula, folyékony vagy félig-szilárd készítmény, vagy cseppek segítségével érjük el. A helyi alkalmazásnál hidrofób vagy hidrofil formában, mint például kenőcsök, krémek, emulziók, öblögetők vagy porok formájában használjuk a készítményeket. A hordozóanyagon kívül a készítmények még olyan segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint például stabilizálókat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, kenőanyagot, szuszpendálószereket, viszkozitást-elősegítő-szereket, vagy ízesítő anyagokat és így tovább. Az állatgyógyászatban, így például a tehén, sertés vagy juh kezelésénél a készítményt emlőn belül tartós hatású vagy gyorsan felszabaduló formában készítjük ki. Az adagolandó dózis nagymértékben a kezelt állat kondíciójától, a gazdaállat súlyától és a fertőzés jellegétől, valamint az adagolás módjától és gyakoriságától függ. Az általános fertőzéseknél előnyösebb a parenterális út, a bélfertőzéseknél inkább az orális utat választjuk. Humángyógyászatban a baktériumos fertőzések kezelésénél a találmány szerint előállított vegyületet az antibiotikumok adagolásánál szokásos módon orálisan vagy parenterálisan adagoljuk 2-600 mg/kg/nap, előnyösen 5—100 mg/kg/nap mennyiségben, előnyösen megosztva, vagyis naponta háromszor vagy négyszer. 25, 250, 400, 800 vagy 1000 mg-os dózis-egységekben történhet a hatóanyag adagolása fiziológiailag elfogadható hordozóvagy segédanyaggal együtt. A dózis-egységek folyékony készítmények például oldatok, vagy szuszpenziók, vagy szilárd készítmények, például tabletta vagy kapszula formájában fordulnak elő. Természetes azonban, hogy az optimális dózis minden esetben a kezelendő fertőzés komolyságától és jellegétől függ, és hogy gyermekgyógyászati célokra kisebbek az adagok. A módosítások a gyakorló orvos számára magától érthetődőek. A találmány tárgykörébe tartozik a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható N-acetil-tienamicin sók előállítása is, például szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sók, például alkáli fém- vagy alkáli földfém-hidroxidokból, karbonátokból vagy hidrogén-karbonátokból levezethető, például nátrium-, kálium-, ammonium-, vagy kalcium-sók és primér, szekundér vagy tercier aminokból, például monoalkilaminokból, dialkilaminokból, trialkilaminokból, rövidszénláncú alkanola minőkből, di-rövidszénláncú alkanolaminokból, rövidszénláncú alkiléndiaminokból, N,N-di-aralkil rövidszénláncú alkiléndiaminokból, aralkilaminokból, amino-szubsztituált-rövidszénláncú alkanolokból, N,N-di-rövidszénláncú alkil-amino-szubsztituált-rövidszénláncú alkanolokból, amino-, poliamino- és guanidino-szubsztituált rövidszénláncú alkán-savakból és heterociklusos nitrogént tartalmazó aminokból levezethető sók. A sókat levezethetjük például nátrium-hidroxidból, ammónium-hidroxidból, nátrium-karbonátból, nátrium-hidrogénkarbonátból, kálium-karbonátból, kálium-hidroxidból, kálcium-karbonátból, trimetilaminból, trietilaminból, piperidinből, N-etilpiperidinből, morfolinból, kininből, lizinből, protaminból, argininből, prokainból, etanolaminból, morfinból, benzilaminból, etiléndiaminból, N,N’-dibenzil-etilén-diaminból, dietanolaminból, piperazinból, dimetilamino-etanolból, 2-amino-2-metil-2-propanolból, teofillinből, N-metilglükaminból, stb. A sók előállítása az irodalomból ismert módon történhet. Például a mono-sókat, például mono-nátriumsót egy ekvivalens I képletű vegyület egy ekvivalens nátriumhidroxiddal való kezelésével kapjuk megfelelő oldószer jelenlétében. Két vegyértékű kationok vegyes sóit egy mól kétértékű bázis, egy mól I képletű termék és egy ekvivalens másik sav reagáltatásával kaphatjuk. Egy másik módszer szerint a sók előállíthatok egy ekvivalens két vegyértékű kationt tartalmazó bázis, például kalcium-hidroxid egy ekvivalens I képletű termékkel történő kezelésével is. Ezek a sók gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus származékok, melyeket hatóanyagként alkalmazhatunk megfelelő dózis egységnyi gyógyászati formákban. Más gyógyszerekkel is kombinálhatok szélesebb hatásspektrum biztosítására. Az antibiotikumot tartalmazó fermentlevek, melyeket a találmány szeirnt állítunk elő, ml-enként körülbelül 0,1—4 ng aktivitást mutatnak. Az antibiotikum-tartalmú fermentleveket többfajta módon tisztíthatjuk és regenerálhatjuk. Az egyik ilyen eljárás például abból áll, hogy az N-acetü-tienamicint tartalmazó szűrt fermentlét erős kationcserélő gyantán adszorbeáltatjuk. Ilyen gyanták például a sztirol-divinil-benzol alapú szulfonát-típusú gyanták, például a nátrium-ion-ciklusban levő polisztirol-szulfonsav-gyanta [Dowex 50 x 2, gyártja a Dow Chemical Co., Midland, Michigan]. Az erős kationcserélő gyanták más képviselői például a következők: Dowex 50 x 4, Dowex 50 x 8 (gyártja a Dow Chemical Co., Midland, Michigan), Amberlite IR120 (gyártja a Rohm and Haas Co., Philadelphia, Pennsylvania), Duolite C25D (gyártja a Chemical Process Co., Redwood City, California), Permutit Q. (gyártja a Permutit Co., Birmingham, New Jersey), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
