175237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált-rövidszénláncú alkil) -2-oxo-vagyhidroxi--5-(szubsztituált-oktenuil) -ciklopentán karbonsav-rövidszénláncú alkil-észter származékok előállítására
7 175237 8 vés oldószeres oldataik, például egy- vagy többértékű alkoholos, dimetilszulfoxidos vagy dimetilformamidos oldataik alakjában, adott esetben valamely farmakológiái szempontból alkalmas polimer-hordozó, például polivinilpirrolidon jelenlétében. Készítményként használhatunk a szokásos galenikus infúziós- vagy injekciós oldatokon kívül orális készítményeket, például tablettákat, drazsékat vagy szuppozitóriumokat, amelyekhez a szokásos gyógyászati hordozóanyagokat, például keményítőt, laktózt, tragantot és magnéziumkarbonátot adagolhatunk, és további adalékanyagokként egyéb alkalmas anyagokat adagolhatunk, például magnéziumsztearátot. Dózisként 5-500 mg, előnyösen 5-100 mg-ot alkalmazunk naponta. Egy dózisegység előnyösen 5-80 mg-nyi találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Terápiás célból alkalmazhatunk ezen kívül lokálisan felhasználható krémeket, emulziókat szuppozitóriumokat vagy aeroszolokat. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy egyéb farmakológiai hatóanyagokkal, például prosztaglandin-szintetáz-gátló hatású anyagokkal, például acetilszalicilsav-nátriumsóval együtt. A találmány szerinti vegyületek közvetlen gyógyhatásúkon kívül értékes közbenső vegyületek újfajta prosztaglandinok előállítási eljárásában. I táblázat Az izolált tengerimalac-ileumon, illetve -uteruszon észlelt, a prosztaglandin PGE2 és PGF2Ö okozta kontrakció gátlása. Példa száma (200 mg/ml PGE2 IC s o ug/ml adagolása után) 4. 1,2 (50%) 8. 10 (80%) 10. 10 (10%) 11. 10 (80%) 13. 10 (80%) 30. 5 (80%) 32. 5 (50%) 35. 2,3 (50%) 36. 4,6 (50%) 37. 10 (65%) 44. 10 (40%) 45. 10 (50%) 46. 10 (80%) Példa száma IC50 ug/ml (40 ng/ml PGF2ú adagolása után) 3. (50%) 5. 10 (50%) +) zárójelben = a gátlás százalékban, a mindenkori dózis esetén. 1. példa (5RS, 3*’SR)-l-(6,-etoxikarbonilhexil)- 2-oxo-5- [3”-(2”’-tetrahidropiraniloxi)- transz-1 ”-oktenil]-ciklopentán-karbonsav-etilészter 3,66 g (10 millimól) (5RS, 3>SR)-2-oxo-5- [3'-(2»>-tetrahidropiraniloxi)-transz-l> -oktenil]- cildopentán-karbonsav-etilésztert szobahőmérsékleten 30 ml toluolban 1,35 g (12 millimól) kálium-tere- butiláttal egy órán keresztül argon-atmoszféra alatt keverünk, majd 4 g (14 millimól) 7-jódheptánsav- etilészter hozzáadása után a reakcióelegyet 14 órán keresztül 110 °C-on hevítjük., Ez idő elteltével a kapott oldat egy mintája vas(III)-klorid-oldattal már nem ad enol-reakciót. A reakcióelegyet ezután 200 ml dietil éterrel hígítjuk, 25 ml 25%-os nátriumdihidrogénfoszfát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 6,2 g olajos maradékot kapunk, amelyet 200 g kova savgélen (Merck, 70-230 mesh ASTM) kromatografálunk. Eluálószerként 1 liter 95 rész ciklohexánból és 5 rész etilacetátból, majd 1 liter 90 rész ciklohexán ból és 10 rész etilacetátból álló oldószerkeverékeket alkalmazunk és frakciógyűjtő segítségével összesen 500 frakcióra bontjuk. A 209-280-as frakciók 3,04 g cím szerinti vegyületet tartalmaznak. Vékonyrétegkromatogramm kovasavgél-lapokon (Merck): Rf = 0,28 (ciklohexán/éter 1:1). NMR: multiple«: 5,4-5,7 ppm 4,6-4,7 ppm 4-4,2 ppm. 2. példa (5RS,3”SR)-l-(6,-etoxikarbonilhexil)- 2-hidroxi-5- [3” -(2”’-tetrahidropiraniloxi)-transz- 1 ”-oktenil]-ciklopentánkarbonsav-etilészter. 450 mg (5RS, 3”SR)- 2- (6’- etoxikarbonilhexil)- 2- oxo- 5- [3”’- (2”- tetrahidropiraniloxi)-transz-111 -oktenil] -cildopentánkarbonsav-etilésztert feloldunk 20 abszolút etanolban és 13 °C-on 30 perces időközben kétszer hozzáadunk 100 mg szilárd nátrium-bőr-hidridet. Egy további óra múlva elfelezzük a reakcióelegyet. A B-féllel kapcsolatban lásd a 3. példát. A reakcióelegy A-fele: az oldathoz 0 °C-on annyi jégecetet adunk, hogy a pH =7 legyen, ezután vákuumban elpárologtatjuk az étert. A maradékot kirázzuk kevés vízzel és sok dietiléterrel, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és a dietilétert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kova savgélen (Merck, 70 -230 mesh ASTM) kromatografáljuk. Az oszloptöltet magassága 15 cm, átmérője 1,8 cm. Eluálószerként a következő ciklohexán-etilacetát-keveréket alkalmazzuk: 250 ml 95 + 5 100 ml 92,5+7,5 100 ml 90 + 10 150 ml 85 + 15 200 ml 80 + 20. Az eluátumot frakciógyűjtő segítségével összesen 200 frakcióra bontjuk: a 71 -101-es frakciók 101 mg-nyi olajat tartalmaznak, amely kovasavgél-kromatogramon (a színezés úgy történik, hogy rápermetezünk 15%-os foszfomolibdát-oldatot és 3 percig 120 egy egységes foltot eredményez (KfO,19, futtatószer: 1:1 arányú ciklohexán-éter-«legy). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
