175237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált-rövidszénláncú alkil) -2-oxo-vagyhidroxi--5-(szubsztituált-oktenuil) -ciklopentán karbonsav-rövidszénláncú alkil-észter származékok előállítására
175237 4 V, W, X és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott la általános képlet ű vegyületet - ahol U, V, W, és X jelentése a fenti és R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, — kívánt esetben szerves savval valamely Ib általános képletű vegyületté — ahol U, V, W és X jelentése a fenti és R3 és R4 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport - szolvolizáljuk, vagy b) valamely Ic általános képletű vegyület előállítására — ahol U, V, W és X jelentése a fenti R3 és R4 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport és Rs jelentése hidrogénatomtól és THP— csoporttól eltérő, különben az I általános képletben megadottal azonos —, valamely Ib általános képletű vegyületet — ahol U, V, W és X jelentése a fenti és R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport — 14 szénatomos alkánsavhalogeniddel, illetve anhidriddel, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-14 szénatomos alkánsav-halogeniddel, ületve -anhidriddel acilezünk, vagy c) valamely Id általános képletű vegyület előállítására - ahol U, V, W, X és R3 és Rs jelentése a fenti és R4 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport —, valamely la vagy Ib általános képletű vegyületet — ahol U, V, W, X R3 és R4 jelentése az a) eljárásváltozatnál megadott — vagy valamely Ic általános képletű vegyületet — ahol U, V, W, X és R3, R4 és Rs jelentése a b) eljárásváltozatnál megadott — valamely komplex fémhidrid segítségével redukálunk, vagy d) valamely le általános képletű vegyület előállítására — ahol U, V, W, X, R3 és Rs a fenti — valamely Id általános képletű vegyületet — ahol U, V, W, X és R3 és R5 jelentése a fenti és R4 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport — lúgos közegben részlegesen elszappanosítjuk, és az így kapott sókat adott esetben szabad savvá alakítjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás az I általános képletű ciklopentán-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új I általános képletű ciklopentán -származékok — ahol a szubsztituensek jelentése a megadott — a természetes prosztaglandinokhoz közelálló hatású vegyül etek. A prosztaglandinok a természetes anyagoknak olyan csoportja, amelyeket különböző állati szövetekből izoláltak. Emlősöknél a prosztaglandinok felelősek számos farmakológiai hatásért, amelyek közül itt csak a sima izmok kontrakciójának és a vérnyomásnak a befolyásolását említjük. További farmakológiai hatások szempontjából lásd többek között M. F. Cuthbert: „The Prostaglandines” (Pharmacological and Therapeutical Advances, William Heinemann Medical Books Ltd. London 1973) című könyvét, a) eljárás) A II és III általános képletű vegyületek — a szubsztituensek jelentését lásd az a) változatnál - reakcióját ismert módszerek szerint végezzük, célszerűen szobahőmérséklet és 140 °C közötti hőmérsékleten, inert atmoszférában. Különösen előnyösek a következő reakciókörülmények: A II általános képletű vegyületet (előállítását lásd a 766 521 számú belga szabadalmi leírásban), például az 5+(RS. 3>SR)—2-OXO-5- [3>- (2”-tetrahidropiraniloxi)- 1 ’-transz-oktenil]- ciklopentánkarbonsav- etilésztert feloldjuk valamely abszolút, aprotikus oldószerben, célszerűen benzolban, toluolban vagy xilolban és hozzáadunk 1 — 1,5 mól vízmentes bázist, előnyösen nátriumetilátot vagy kálium-terc-butilátot. A reakcióelegyet 30 perc - 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, inert gázatmoszférában. 3 2 Ezután hozzáadunk 1-2 mól III általános képletű halogénkarbonsav-észtert és 20—140 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, az alkalmazott halogénkarbonsav-észter reakcióképességétől függően 1-20 órán keresztül, oxigén kizárásával (lásd a 766 521 számú belga szabadalmi leírást.) A további feldolgozás a szokásos módon történik, és a többnyire olaj alakjában kapott vegyületeket kromatográfiás úton tisztítjuk. A találmány szerinti la általános képletű észterek olajak, amelyeket közvetlenül vagy kromatográfiás, például kovasavas tisztítás után alkalmazunk vagy felhasználjuk a további feldolgozáshoz. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai alkalmazása szempontjából előnyös lehet, ha a molekulában szabad hidroxil-csoport (R5 = H, például Ib általános képletű vegyület) vagy valamely alkalmas észter- vagy éter-csoport (la, Ic, Id általános képletű vegyületek) van jelen. Ib általános képletű szabad alkoholos csoportot tartalmazó vegyületekhez — mint említettük — úgy jutunk, hogy oíyan la általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése tetrahidropiranil-csoport, kíméletesen szolvolizálunk, például valamely abszolút alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, savas katalizátorral, például p-toluolszulfonsawal vagy valamely szerves egy- vagy több-bázisú karbonsavval, 0-60 °C közötti hőmérsékleten. b) eljárás: Az Ic általános képletű észtereket vagy étereket önmagában ismert módszerekkel, savhalogenides illetve anhidrides acilezéssel állítjuk elő az Ib általános képletű, szabad alkoholos csoportot tartalmazó vegyületekből. Alkalmas acilezőszer például az ecetsavanhidrid valamely tercier bázis, például piridin jelenlétében vagy ciklopentilpropionilklorid trietilamin jelenlétében. Az Ic általános képletű THP—étert önmagában ismert módszerek szerint állítjuk elő: az Ib általános képletű, szabad alkoholos csoportot tartalmazó vegyületből. c) eljárás: Az Id általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel redukciós úton állítjuk elő az la, Ib, Ic általános képletű vegyületekből, aholis a redukálószer valamely komplex fémhidrid, célszerűen fém- bór-hidrid, előnyösen alkáli-bór-hidrid, például nátrium-bór-hidrid, vagy cinkhidrid éteres vagy alkoholos, előnyösen abszolút alkoholos oldatban. A reakció hőmérséklete —10 — +60 °C, célszerűen 0 — 10 °C. d) eljárás: Meglepő módon az le általános képletű félészterek állíthatók elő az Id általános képletű észterekből, ha azokat 0-60 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, vizes-alkoholos oldatban valamely szokásos lúggal, például nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítjuk. Dyenkor az Id általános képletű vegyületnek csak az IL)-csoportot tartalmazó észter-csoportja alakul át a megfelelő sóvá, illetve alkalmas feldolgozás után a megfelelő savvá (le általános képletű vegyület). A szubsztituensek előnyös jelentése: előnyös jelentése metil- vagy etil-csoport. Ra előnyös jelentése hidrogénatom, etil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
