175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
15 175.218 16 tánszulfonát 150 ml dimetilformaniiddal készített oldatát összekeverjük 18 g száraz lítiumkloriddal és 16 órán át nitrogénatmoszférában, 100°on keverjük. A lehűlt reakciókeveréket jeges vízre öntjük; a keletkezett csavadékot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és kloroformban oldjuk. A szerves oldatot szárítás után a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen toluol és etilacetát 50:50 elegyével szétválasztjuk. A főzónának etilacetáttal való lemosásával kapjuk a 214dór-6a,9a-difluor-110,17a-dihidroxi-16 0-metil- pregna- 1,4-dién- 3,20- dión- 17-propionátot, amely kloroform, metanol és dietiléter elegyéből végzett átkristályosítás után 220-22l°-on olvad. Analóg módon, de a megfelelő 1,2-telített 17-propionát-21- metánszulfonátból kiindulva kapjuk a 21- -klór-6a,9a- difluor-1 10,17a-dihidroxi-160- metilpregnA-én-3,20-dion-17-propionátot, amely 212-213 -on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 6a,9a-difluor-11/3-17a, 21- trihidroxi- 160- metil-pregna- 1,4-dién-3,20-dion- 17-propionát- 21-metánszulfonátot, illetve ennek 1,2 telített analógét a megfelelő 6a, 9a-difluor-110,17a, 21-trihidroxi-17- propionát 21-hidroxi-csoportjának az észterezésével, metánsulfonsavkloriddal piridin jelenlétében 5°-on való kezeléssel kapjuk. 11. példa 7,45 g 2 l-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-^-metilpregna^,9(11 )-dién- 3,20-dion-17- propionát 150 ml terc-butilalkohollal készített és kevert szuszpenzióját nitrogénatmoszférában egymás után összekeverjük 7,55 ml 10%-os perklórsav-oldattal és 2,15 ml terc-butil-hipoklorittal, 3,5 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jeges vízre öntjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, majd kloroform és kevés metanol elegyében oldjuk. Az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradék metilén- klorid, metanol és éter elegyéből végzett átkristályosításával a 9a, 21-diklór- 6a fluor- 110,17a-dihidroxi-160- metil- pregna-4-én- 3,20-dion- 17-propionátot kapunk, amely bomlás közben 198°-on olvad. 12. példa A 11. példában ismertetettekkel analóg módon 2,95 g 21-kiór-6a-fluor-17a-hidroxi-160-metil- pregna-1,4,9(11)- trién-3,20-dion-17-propionát 60 ml butilalkohollal készített szuszpenzióját összekeverjük 2,95 ml 10%-os perklórsav-oldattal és 0,85 ml terc-butil-hipoklorittal, majd a reakciókeveréket feldolgozzuk. 9a, 21-diklór-6a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-160-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17- propionátot kapunk, amely 212-213°-on olvad bomlás közben. 13. példa 0,1 % 21-klór- 6a, 9a-difluor-110,17a-dihidroxi- 160-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion- 17-propionátot tartalmazó kenőcsöt az alábbi módon állíthatunk elő: összetétel i 2 l-klór-6a,9a-difluor-l 10, 17a-dihidroxi-160-metil-pregna-1,4- dién-3,20-dion-17- propionát 0,1% vazelin 45,0 % paraffinolaj 19,6 % cetilalkohol 5,0% méhviasz 5,0% szorbitán-szeszkvioletát 5,0 % p-hidroxi-benzoesavészter 0,2 % illatosító anyag 0,1 % víz 20,0 % A zsíranyagokat és az einulgeátorokat összeolvasztjuk. A konzerválószert vízben feloldjuk, és az oldatot magasabb hőmérsékleten a szírolvadékban emulgeáljuk. Lehűlés után a hatóanyagiak a zsírolvadék egy részével készített szuszpenzióját beledolgozzuk az emulzióba, és végül hozzáadjuk az illatosító anyagot. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű 17a-alkanoiloxi- 9a,21-dihalogén-l 10- hidroxi-6a-fluor-160-metil- pregna- 1,4-dién-3,20-dion-származékok - ahol a képletben X, jelentése klór- vagy fluoratom, X2 jelentése bróm- vagy klóratom, Rí jelentése hidrogénatom vagy klóratom és R2 jelnetése egy 2-5 szénatomos rövidszénláncú alkanoil-csoport — és a megfelelő, 1,2-telített, 2-helyettesítetlen származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és X2 jelentése a fenti -, illetve egy ennek megfelelő, 2-helyettesítetlen, 1,2-dihidro-származékot hidrogénkloriddal vagy hidrogénfluoriddal vagy az említett hidrogénhalogenideket leadó szerrel kezelünk, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és Xi jelentése a fenti és Ra jelentése egy szerves szulfonsav gyöke —, illetve ■ egy ennex megfelelő, 2-helyettesítetlen, 1,2-dihidro-származékot egy alkálifémbromiddal, vagy alkálifémkloriddal kezelünk, vagy c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xj jelentése klóratom, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol R1( R2 és X2 jelentése a fenti —, illetve egy ennek megfelelő, 2-helyettesítetlen, 1,2-dihidroszármazékot hipoklórossawal, vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezelünk, és kívánt esetben az olyan 1,2-telítetlen vegyületek előállítására, amelyek képletében R! jelentése hidrogénatom, valamely a) b) vagy c) eljárásváltozattal kapott az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VIII általános képletű vegyületbe — ahol X), X2 és R2 jelentése a fenti - egy kémiai dehidrogénező szerrel 1,2-helyzetű kettős kötést alakítunk ki és/vagy kívánt esetben valamely I általános képletű, 1,2- telítetlen, 2- helyettesítetlen vegyületet olyan I általános képletű, 1,2- telítetlen vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
