175215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karboxamidok előállítására
11 175215 12 3. példa 3,62 g (0,02 mól) 3-metoxi-6-metil-pikolinsavmetil-észterből és 3,59 g (0,03 mól) l-etil-2-aminometil- pirrolidinből az 1. példában leírttal analóg módon, ugyancsak analóg kromatográfiás tisztítás után olajként nyeljük a tiszta N-[(l’-etil-pirrolidin-2’ il)-metil]-3- metoxi-6-metil-pikolinsav-amidot. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke szilikagéllemezen, aceton:etil-acetát:tömény ammóniumhidroxid- oldat 70:30:6 arányú elegyében futtatva: 0,45 — 0,50. Kitermelés: 57%. A kiindulási anyagként felhasznált 3-metoxi-6- metil-pikolinsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő: a) 30,6 g (0,2 mól) 3-hidroxi-6-metil-pikolint (olvadáspont: 238 C°, vö. T. Urbanski, J. Chem. Soc. 1947, 132-134 lassan hozzácsepegtetünk 11,5 g (0,48 mól) nátrium-hidrid 200 ml hexametil-foszforsav- triamiddal készült, jeges vízzel hűtött szuszpenziójához. Ezután 40 perc alatt 70 C°-ra melegítjük az elegyet, és fél órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. 35-40 C°-ra hütjük az elegyet, majd 59,0 g (0,42 mól) metil-jodid 50 ml benzollal készült oldatát cse perte tjük hozzá 2 óra alatt. Utána 5 órán át 70 (T-on melegítjük az elegyet, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Kevés 2 normál sósav és foszfát-puffer-oldat felhasználásával pH=7- re állítjuk az oldatot, telítjük nátrium-kloriddal, és 6-szor 400 ml etil-acetáttal kirázzuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk az egyesített etil-acetátos extraktumokat, majd ledesztilláljuk az oldószert. Dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítjuk az — üy módon nyert maradékot, és így tiszta, 55-57 C* -on olvadó 3-metoxi-6-meti!-pikolinsav-metil - észtert nyerünk. Kitermelés: 43%. 4. példa 19,7 g (0,1 mól) 2,6-dimetoxi-nikotinsav-metilésztert és 64,0 g (0,5 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidint 6 órán át 90 C°-on melegítünk. Vízsugárszivattyűval csökkentett nyomáson. 50-60 C -on ledesztilláljuk a bázis feleslegét, és erősen csökkentett nyomáson megszárítjuk a maradékot. 250 g bázikus szilikagélen, 0.5'3 metanolt tartalmazó benzollal eluálva kromatografáljuk az ily módon nyert nyersterméket. Az egységes frakciókat pentánból kristályosítva nyerjük a 76-77 C°-on olvadó N-[(l’-etil- pirrolid i n - 2 ’ -i I ) - me t il ] -2,6-dimetoxi-nikot insav-amidot. Kitermelés: 73 . A kiindulási anyagként felhasznált 2,6-dimetoxinikotinsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő: a) 250 ml metanolban 19,1 g (0,1 mól) 2,6-diklórnikotinsavat [Guthzeit és Laska. J. pr. Che. 58, 2. 425 ( 1898)] szuszpendálunk. majd keverés és jeges hűtés közben sósavgázzal telítjük a szuszpenziót. 48 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd 3 órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson ledesztilldljuk az oldószert, és erősen csökkentett nyomáson, 40 C°-on megszárítjuk a maradékot. Dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk a barna kristályos terméket, ily módon 53-54 C°-on olvadó 2,6-diklór-nikotinsavmetil-észtert nyerünk. b) 100 ml metanolban feloldunk 31,0 g (0.15 mól) 2,6-diklór-nikotinsav-metilésztert és 20-40 C°-on, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,90 g (0,30 mól) nátrium 150 ml abszolút metanollal készült oldatát. Ezután 5 órán át forraljuk a reakcióelegyet, utána csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és benzolban felvesszük a maradékot. Kiszűrjük az oldatlan részeket, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és erősen csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az ily módon nyert kristályos masszát. (Forrpont: 85-95 (r/0,001 Hgmm). Petroléter és pentán elegyéből átkristályosítva az ily módon nyert kristályos desztillátumot, 52-54 C°-on olvadó, tiszta 2,6-dimetoxi-nikotinsav-metil-észtert nyerünk. Kitermelés: 73%. 5. példa 8,35 g (0,050 mól) 3-metoxi-izonikotinsav-metilésztert [amelyet L. Novacek, U. Palat, M. Celadnik és E. Matuskova, Ceskoslov. Farm. 11,76-79 (1962); C. A. 57, 15067h (1962) szerint állítunk elő] és 13,3 g (0,104 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidint 6 órán át keverés mellett 80 C°-on melegítünk. Utána csökkentett nyomáson (0,1 Hgmm) ledesztilláljuk a fölös l-etil-2-aminometil-pirrolidint. Acetonban feloldjuk a maradékot, és kongóvörösre gyengén megsavanyítjuk dietil-éteres sósav-oldattal. Dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk az N-[(l’-etilpirrolidin- 2’-il)- metil]- 3- metoxi-izonikotinsavamid-hidrokloridot, amely aceton és dietil-éter elegyéből háromszor átkristályosítva 132-135 C°-on olvad. Kitermelés: 44%. 6. példa 75 ml abszolút kloroformban feloldunk 5,02 g (0,025 mól) 2-metoxi-6-klór-nikotinsav-kloridot, és 25-30 C°-on fél óra alatt hozzácsepegtetjük a nyert oldatot 7,7 g (0,06 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidin 75 ml abszolút benzollal készült oldatához. 3 órán át 50 C°-ón kevertetjük, majd lehűtjük a reakcióelegyet, és 10 ml 5 normál etanolos ammónia-oldatot adunk hozzá. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, benzollal kiforraljuk a maradékot, és kiszűrjük az oldhatatlan részeket. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és bázikus szilikagélen, 0,5 g metanolt tartalmazó benzollal eluálva kromatografáljuk az ily módon visszamaradó nyers bázist. A tiszta N-[(l’-etil- pirrolidin-2’-il)-metil]-2- metoxi-6-klór-nikotinsav-amidot olaj formájában nyerjük. Kitermelés: 64%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-metoxi-6- klór-nikotinsav- kloridot a következőképpen állítjuk elő: a) 31,2 g (0,15 mól) 2,6-diklór-nikotinsav-metil-észter 100 ml metanollal készült oldatához egy óra alatt 40 C°-on hozzácsepegtetjük 3,46 g (0,15 mól) nátrium 150 ml abszolút metanollal készült oldatát. 3 órán át forraljuk a reakcióelegyet, és utána csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Metilén-kloriddal eldörzsöljük a maradékot, kiszűrjük az oldhatatlan részeket, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert a szűrlétről. A kikristályosodó maradékot petroléter és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
