175215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karboxamidok előállítására
175215 8 nehézfém-katalizátor, mint például Raney-nikkel jelenlétében, valamely semleges szerves oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, vagy ennél magasabb hőmérsékleten és normál vagy ennél nagyobb nyomáson. A II általános képletü piridin-karbonsavak és ezek reakcióképes származékai, valamint a III általános képletű vegyületek és ezek reakcióképes származékai közül néhány az irodalomból ismert, a többit az ismert vegyületekkel analóg módon állíthatjuk elő. A IV általános képletű kiindulási anyagokat az I általános képletű vegyületekhez vezető eljárással analóg módon azaz az a) pontban leírt eljárással analóg módon, részben az irodalomból ismert, valamely X és adott esetben még egy további szubsztituenst tartalmazó piridin-karbonsavakból, vagy ezek reakcióképes származékaiból, és a III általános képletű vegyületekből, vagy ezek reakcióképes származékaiból állíthatjuk elő. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az a) és b) pontban leírt eljárások és az olyan változatok, amelyekben a kiindulási anyagot, vagy anyagokat valamely só formájában alkalmazzuk. Ha a szükséges kiindulási anyagok optikailag aktívak - ami a III általános képletű vegyületek esetében mindig fennáll —, akkor mind a racemátokat, mind az elválasztott antipódokat, vagy diasztereoméria esetében mind a racemátelegyeket, mind bizonyos racemátokat, mind pedig az elválasztott antipódokat használhatjuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezésekor előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a bevezetőben különösen megemlített végtermékekhez vezetnek. Az alkalmazott reakciókörülményektől és a kiindulási- anyagoktól függően szabad formában, vagy az ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó savaddíciós sók formáéban vagy adott esetben hidrátként nyerjük a találmány szerinti vegyületeket. Az I általános képletű új vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon, például bázikus szerek, mint például lúgok vagy ioncserélők segítségével alakíthatjuk át a szabad bázisokká. Másrészt szükség esetén szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sókká alakíthatjuk át a találmány szerinti eljárással előállított, I általános képletű vegyületeket. E célból például úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyületek valamelyikének valamely szerves oldószerrel készült oldatához hozzáadjuk a sóképzésre kiválasztott savat. Előnyösen olyan szerves oldószereket választunk e célra, amelyekben a keletkező só rosszul oldódik, hogy azt szűrés útján elkülöníthessük. Ilyen oldószerek például az etilacetát, metanol, éter, aceton, metil-etil- keton, továbbá az aceton és dietil-éter, aceton és etanol, metanol és dietil-éter vagy etanol és dietil-éter elegye. Gyógyszerként való felhasználás céljára a szabad bázisok helyett azok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit, azaz olyan savakkal képzett sókat használhatunk, amelyek anionjai a szóbajöhető dózisszinteken nem toxikusak. Továbbá előnyös, ha a gyógyászati célokra felhasznált sók jól kristályosíthatok, és nem, vagy csak kis mértékben nedvszívók. Az I általános képletű vegyületek sóinak képzésére például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, fosz7 forsavat, metán szulfonsavat, etán-szulfonsavat, 2- hidroxi-etán-szulfonsavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilecetsavat, mandulasavat és embonsavat használhatunk. A kiindulási anyagoktól és a műveleteknél alkalmazott körülményektől függően az új vegyületek lehetnek optikai antipódok vagy race mátok, vagy ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, akkor izomerelegyek (racemátelegyek) is. A találmány szerinti eljárással előállított ezomerelegyeket (racemátelegyeket) alkotóelemeik fizikai-kémiai különbségei alapján önmagában ismert módon a két tiszta sztereoizomer (diasztereomer) racemáttá választhatjuk szét például kromatográfia vagy frakciónál kristályosítás útján. A találmány szerinti eljárással előállított racemátokat önmagában ismert módon választhatjuk szét az optikai antipódokká, például valamely optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy valamely a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval reagáltatva, majd az ily módon nyert sóknak például oldhatóságuk különbsége alapján a diasztereomerekké való elválasztásával, amelyekből alkalmas szerek segítségével felszabadíthatjuk az antipódokat. Különösen gyakran alkalmazott optikailag aktív savak például a borkősav, D— és L—formája di-o-toluil-borkősav, alamsav, mandulasav, kámfor-szulfonsav vagy kinasav. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat különítjük el. Perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagoljuk az új hatóanyagokat. A dózis az adagolás módjától, a fajtól, a kezelt egyed korától és egyéni állapotától függ. Melegvérűek esetében a szabad bázisok vagy a gyógy ászatilag elfogadható sók napi adagjai 1 mg/kg és 25 mg/kg között vannak. A megfelelő dózisegységformák, mint például a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 10-100 mg mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti hatóanyagokat. A perorális adagolás céljaira készített dózisegységformák előnyösen 0,5% és 50% közötti mennyiségben tartalmazzák az I általános képletü vegyületeket, vagy azok valamely gyógyászatilag elfogadható sóját. Előállításuk céljából például szilárd, poralakú vivőanyagokkal, mint például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amüopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy dtrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztató anyagokkal, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal vagy polietilénglikolokkal kombináljuk a hatóanyagokat a tabletták vagy drazsé-magok készítésére. A drazsé-magokat például tömény cukoroldattal, —amely például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot is tartalmazhat- , vagy valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Színezőanyagokat is tehetünk ezekbe a bevonatokba, például a különböző hatóanyag-dózisok megkülönböztetésére. Egy további dózisegység-formaként szolgálhatnak a zselatinból készült, két összeilleszthető részből álló kapszulák, valamint a zselatinból és valamely lágyító5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
