175213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén- 5-hidrozi-tetraciklinek 4-toluolszulfonsavval vagy 5-szulfoszlicilsavval képzett sójának előállítására
5 175213 6 vákuumban ledesztilláljuk, majd 50 ml acetonban (melyben előzőleg 5 g p-toluol-szulfonsav monohidrátot feloldottunk) felvesszük a maradékot. A kikristályosodott terméket, szüljük és szárítjuk. Kapunk 5,3 g (81 %) lla-klór-metaciklin-tozilátot. Elemanalizis: 5 Számított: C: 55,01 %, H: 5,5 %, N: 4,5 %, SCI: 5,7 %; Talált: C 55,0 %, H: 5,3 %, N: 4,4 %, SCI: 5,6 %. Ultraibolya spektrum: (0,01 n sósavas metanol, 100 7/ml koncentráció 2 10 mm-es küvettahossz) 271 és 374 nm-nél maximum. b) Az a) változat szerint járunk el, de metanol helyett nitrometánt alkalmazunk. 65 %-os termeléssel kapjuk a 1 la-klór-metaciklin- 15 tozilátot, melynek minősége az a) változat szerintivel azonos. A 2. példa szerint előállított 4,5 g termékből kündulva végezzük az anyag előállítását. Az átrendeződés a 3. példa a) változatának megfelelően történik. A metanolos forralással nyert oldatot 4 g nátriumditionit 60 ml vízzel frissen készített oldatával kezeljük 35 szobahőfokon. 100 ml 4n kénsavval megsavanyítjuk, szűrjük és 5 g 5-szulfoszalicilsawal sóvá alakítjuk. Kapunk 4-5 g metaciklin 5-szulfoszalicilsavas sót. Elemanalízis: Számított C: 48,21 %, H: 3,5 %, N: 4,1 %, S: 4,56 30 %; Talált: C:48,0 %, H: 3,35 %, N: 4,0 %, S: 4,4 %. Ultraibolya spektrum: (0,01 n sósavas metanol, 100 7/ml, 2 mm küvettahossz) 353 nm-nél maximum. 3^ Papírkromatográfiás vizsgálat: Whatman 1 papír Rendszer = n-butanol: ecetsav: vjz= 4:1:5 Előhívás: Jódgőzzel, illetve ultraibolya fénnyel (254 nm) 40 Rf =0,55—0,6. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Kieselgél HF lemezen Rendszer: vízzel telített n-butanol. Előhívás: mint a papírkromatográfiás vizsgálatnál. Rf = 0.45 45 5. példa 250 ml 90% kénsavat bemérünk és lehűtjük — 8-0 C°-ra. Keverés közben, apránként úgy adunk hozzá, 50 100 g lla-kJór-5-hidroxi- tetraciklin-6,12-hemiacetál dihidrátot, hogy a hőfok ma. +10 C°-ra emelkedhet. Az adagolás után a hűtést megszüntetjük, 2 órán át kevértetjük, eközben a hőmérséklet 20-25 C°-ra emelkedik. 2,5 kg jég és 250 g konyhasó elegyére 55 öntjük keverés közben a reakcióelegyet. 50 g szupercellt és 2 g nátriumjodidot adagolunk hozzá, majd félórás keverés után kivált anyagot szűrjük. Szárítás nélkül az anyagot 1 liter metanolban elkeverük és 1 órán keresztül forraljuk. Az elegyet élesre szüljük. Az oldatot 80 g nátriumditionit 1 liter vizes oldatával kezeljük. A reakció ideje félóra, a hőmérséklet 25-30 C°. Ezután 100 ml 4 n kénsavval megsavanyítjuk és 5 g aktív szénnel derítjük és szűrjük, majd 100 g 5-szulfoszalicilsavat adunk hozzá. A beoldódás után oltókristállyal segítjük elő a kristályosodást. A kristályos terméket szűrjük, acetonnal mossuk, 30-40 C°-on. 70 g Metaciklin-szulfoszalicilátot kapunk, melynek minősége a 4. példában előállított termékével azonos. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 6-demetil-6-dezoxi- 6-metilén-5-hidroxitetraciklinek 4-toluolszulfonsawal, vagy 5-szulfoszalicilsawal képezett sójának lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin- 6,12-hemiacetálból részben új lla-klór-5-hidroxi-c tetraciklin-6,12-hemiacetál-12-aciíoxi-származékokon, ahol az aciloxi-csoport valamely ásványi savból képezhető savmaradékot jelent, majd lla-ldór-6-demetil-6- dezoxi- 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinen keresztül történő előállítására, azzal jellemezve, hogy lla-klór- 5-hidroxi-tetraciklin- 6,12- hemiacetált ásványi savval és/vagy savszármazékkal reagáltatjuk, a kapott részben új 12-aciloxi származékokat — ahol az aciloxicsoport jelentése a fenti — előnyösen kinyerjük, és valamely 14 szénatomos alkanolban — előnyösen metanolban - vagy nitrometánban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten 1 la-klór-6-demetil-6- dezoxi-6- metilén-5-hidroxi- tetraciklin sóvá alakítjuk, melyet kipreparálás után vagy anélkül önmagában ismert módon redukálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy ásványi savként kénsavat, foszforsavat, savszármazékként tionilkloridot, szulfurilkloridot vagy ezek keverékét alkalmazzuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a megfelelő lla-klór-5- hidroxi- tetraciklin-6,12-hemiacetál- 12-aciloxi-származékot — ahol az aciloxi-csoport jelentése a feni — kipreparálás, és célszerűen szárítás után reagáltatjuk tovább. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ásványi savszármazékként tionilkloridot alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott űj lla-klór-5- hidroxi-tetraciklin- 6,12-hemiacetál-12- szulfitésztert kinyerés után reagáltatjuk tovább. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott új 1 la-klór-5- hidroxi-tetraciklin- 6,12-hemiacetál-l 2-szulfitésztert kinyerés nélkül tovább reagáltatjuk. Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető 70 - OTH - 80.200 3
