175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
175212 80 7 y : :. ■ . ci éket a k ! ivetf v/.o.!. cpjvi J,)!;'- ' . , / ■ ■ . . 'N •. mcket. inciy kutuiliflvil J ! . . 7,: Ici’.OMÜCei'Ii riJo-3-t> mi!j\í . .. ! >•! ::!ior.sav- (>-1.iti<>I-rn^iiiisz11'11 é a 7i1.fi-' >:■ . 3-henziloxi-cef- 3-em4-kariv !■ : ; I ü . •. . -i.ii, 8 :11 ) tinl.i'iiccc'tsavban i . . .ir kc". ’juk .s/i'iimérsékleten. 11, i1.. ; . 3. .iitiian bcpáK'í'uk, és a trifluorecetsavm.i;ail.íl. ! többszöri toluolos kezeléssel eltávolítjuk. A nun u;m>1 20 g savval mosott szilikagélen kroinat'M-.i::i Í- . . .1«--./érként .M arányú toluol, 11 ;. : T I il : I .us.um. nui., cki'Hren a 7/1 Tenoxi.1, < |,..uii i" ‘ lii iiii\i „vl l-ein-i-kili li.in-,i'. |> nitrot >u ! ;. i ju. ni! i.y. i juk s..,iiti'!en hahszen’i ai. y .'.g alakjában. 1 I<-s|Vukî. mu ( niLUlénkloriilbaii ): jeileiii'.ő Sávok 2,95. .1.1, 5.6. 5.75 slt, 5,9, 5,95 sh, 6,55, 7,45,8,15 és 8 1 u-nai, NMR-spektrum (deoterokloroformban): jellem/h sávok 3,4 (2H AB q 3= 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (IM, d, J=5 Hz), 5.35 (211, AB q, 3=14 Hz), 5,7 (111, dd, 1=5,10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c), 11,4 (lH.br.s.) ppm. Kitermelés: 83%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,282 g (2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- f enoxiacetamido-2-oxoaze tidin-1 -il ]-3-hidroxi-krotonsav-p- nitrobenzilészter 4 ml desztillált dioxános oldatához „ in situ” előállított 1,2 g (körülbelül 10 mmól) fenildiazometán éteres (N-benzil-N-nitrotoluolszulfonamidból előállított) oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 45° fürdőhőmérsékleten 6órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával, ezutn 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. A keletkezett sárga olajos anyagot 100 g savval mosott szilikagélen kromatografál juk, eluálószerként 3:1, majd 2:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így egy izomerelegyet nyerünk, mely körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoaze t i d i n -1 -il ] -3-benziloxi-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a 2-[4-(p- toluolszulfoníltio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-benziloxi-izokrotonsav-p-nitrobenzilésztert. Az izomerelegyet ismételt kromatografálással az egyes izomerekre választjuk szét. A gyorsabban vándorló krotonsavszármazék IR-spektruma (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6 5,80, 5,90 és 8,75 fi-nál, NMR-spektrum (deuterokloroformban): jellemző sávok 2,2 (s) 5,05 (d d)(5,93 (d) ppm, vékonyrétegkromatogramon. Rf ~ 0,3 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben). A lassabban vándorló izokrotonsavszármazék IR-spektruma (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,85 sh, 5,9, 8,75 ~-nál, NMR-spektrum (deuterokloroformban): jellemző sávok 2,5 (s), 5,41 (dd), 5.77 (d) ppm, vékonyrétegkromatogramon Rf ~0,25 yszilikagélen, toluol-etilacetát 2:1 rendszerben). 22. példa 405 g (0,5 mmól) 2-[4-(P toluolszulfoniltio)-3-: fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3- difenilmetoxi-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó izomerelegyet oldunk 8 ml száraz tetrahidrofuránban, mely 0,9 ml (0,6 mmól) 1,5-diazabidklo[S,4,0}undec- 5-ént tartalmaz, és pontosan 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A 40 sárga reakcióelegyet 25 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 0.5 N sósavval, vízzel és híg vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így egy izomerelegyet kapunk, mely a 7/3-fenoxiacetamido-3-difenilmetoxi-cef-2-em-4cr- karbonsav-pnitrobenzilészterí és a 7/J-fenoxiacetamido-3- difenílmetoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert tartalmazza. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,70, 5,90, 6,55 és 7,40 /u-nál. Kitermelés: 98%. A keletkezett izomerelegyet a következőképpen dolgozhatjuk fel: A 70-fenoxiacetamido-3-difenilmetoxi-cef- 2-em-4-<i-karbonsav-p-nitrobenzilésztert és a 7/3-fenoxiacetamido-3-difenilmetoxi-cef-3-em4-karbonsav- pnitrobenzilésztert tartalmazó izomerkeverék 340 mgját oldjuk 0,5 ml trifluorecetsav és 9,5 ml metilénklorid elegyében, és 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és ismét bepároljuk. A keletkezett maradékot, mely még tartalmaz trifluorecetsavat, 15 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 3:1 arányú elegyet alkalmazunk. Így a 7/3-fenoxiacetamido-3-hidroxi-cef-3-em 4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert nyerjük. IR-spektrum (metilénkloridban) jellemző sávok 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 sh, 5,9, 5,95 sh, 6,55, 7,45, 8,15 és 8,3 jU-nál NMR-spektrum (deuterokloroformban). jellemző sávok 3,4 (2H, AB q, J=17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (2H, Abq, J= 14 Hz)„ 5,7 (1H, dd, J=5,10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c), 11,4 (1H, br. s.) ppm. Kitermelés: 70%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 641 mg(l mmól) 2[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-kro-' tonsav- p-nitrobenzilészter 0,5 ml desztillált diazometános oldatához 350 mg (1,75 mmól) difenildiazometán 0,3 ml dioxános oldatát adjuk, és 36 órán át melegítjük keverés nélkül 50°-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a dioxánt toluollal történő ismételt bepárlással távolítjuk el, és a maradékot savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 7:1 arányú elegyet alkalmazunk. így egy izomerkeveréket kapunk, mely a 2-[4-(ptoluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1- il]-3-difenilmetoxi- krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio) -3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l -il ]- 3-difenilmetoxi-izokrotonsav-pnitrobenzilésztert tartalmazza. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,85 sh, 5,9, 6,25, 6,55, 7,43 és 8,75 /i-nál. 23. példa 933 mg (1,5 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-flditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-benziloxi-krotonsav-metilésztert és a megfelelő izokrotonsav-metilésztert körülbelül 1:1 arányban tartalmazó izomerelegy és 350 mg 2,25 mmól) p-toluolszulfinsav 30 ml száraz tetrahidrofurános oldatához 800 mg (5,25 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-S-ént adunk, és pontosan 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten. ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
